研究揭示藥物載體高效遞釋的物理藥劑學新機制

　　5月21日，中國科學院上海藥物研究所研究員甘勇與國家納米科學中心研究員施興華合作，在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上在線發表了題為Curvature-mediated Rapid Extravasation and Penetration of Nanoparticles against Interstitial Fluid Pressure for Improved Drug Delivery的研究論文。該研究為設計高效遞釋的藥物載體以克服體內復雜屏障提供了全新思路。

　　藥物載體可精準調控活性分子如小分子、多肽、蛋白質和核酸等在體內的時間和空間分布，在改善藥物的安全性和有效性方面發揮重要作用。然而，載體在真實生物體內往往面臨著復雜的生理和病理屏障，限制了遞藥效率。在抵達靶位之前，載體需要“翻山越嶺”地克服酶屏障、血液循環屏障、組織滲透屏障、細胞屏障及胞內轉運屏障等。這些屏障限制了藥物載體的輸送過程，使得到達靶組織內的藥物僅有不到0.7%。為了應對這些挑戰，研究藥物載體與生物屏障之間的相互作用至關重要。近年來的研究表明，載體的物理屬性如形狀、剛度、尺度和表面性質，是決定其與生物屏障相互作用的關鍵因素，有望通過調控載體的物理屬性而提高藥物的安全性和有效性。

　　該團隊獨立設計并合成了多種不同形狀的藥物載體，并通過透射電子顯微鏡等技術進行了表征。實驗發現，與球形、橢球形及棒形載體相比，尖銳梭形的納米載體（ENP5）在體內外高間質壓環境中展現出更優異的外滲和內滲能力。該研究在小鼠模型中評價了負載化療藥物阿霉素（Dox）的不同形狀載體的抗腫瘤藥效。與對照組相比，Dox@ENP5對腫瘤的抑制增強，其腫瘤抑制率高于90%，并延長HCC肝癌小鼠的生存周期。

　　進一步，結合超高分辨率顯微鏡觀測和分子模擬技術，該團隊探討了載體克服高間質壓屏障的三維運動模式及其力學機制。研究發現，在血管外滲過程中，載體的高曲率有助于減少壓力梯度產生的流體阻力，加速了梭形載體的遷移速度；在組織內滲過程中，高曲率通過促進載體的旋轉運動，增加了其在高壓密集的細胞外基質中的跳躍頻率，加速了載體向腫瘤深層的穿透，提升了藥物的遞送效率。

　　研究工作得到國家自然科學基金委員會和中國科學院等的支持。

曲率介導載體高效輸運的效果及微觀機制