研究揭示蛋白β羥基丁酰化修飾關鍵調控因子

　　近日，中國科學院上海藥物研究所研究員黃河課題組與美國芝加哥大學教授趙英明團隊合作，通過全面分析哺乳動物細胞中的Kbhb底物，系統揭示了新型蛋白動態修飾β-羥基丁酰化（Kbhb）的關鍵調控因子。相關研究成果于2月25日在線發表在Science Advance上。

　　細胞代謝為生命過程提供能量，同時代謝物可通過與蛋白質發生共價結合來發揮信號傳導功能。雖然許多代謝物在代謝通路中的作用廣為人知，但其介導細胞信號調控的功能仍有待探索。酮體（包括丙酮，乙酰乙酸和β-羥基丁酸）為脂質代謝產物，在葡萄糖缺乏的狀態下，肝臟產生的β-羥基丁酸可以用作多種組織的替代能源，越來越多的證據表明，β-羥基丁酸還具有供能之外的作用。趙英明團隊早先的研究證實，β-羥基丁酸可作為一種新型組蛋白翻譯后修飾Kbhb的前體，介導轉錄調控，但其關鍵的調控酶及底物譜尚不明確。

　　基于此，科研人員利用基于p300催化酰化反應的體外重組轉錄系統，考察了p300對Kbhb的催化作用。研究表明，p300可以在重組染色質底物上催化組蛋白Kbhb并激活體外轉錄。進一步細胞水平實驗證實了p300可以在細胞內催化Kbhb，表明p300是Kbhb的“書寫器”。科研人員通過對HDAC1-11和SIRT1-7進行體外篩選，發現HDAC1-3和SIRT1-2具有體外去除Kbhb的催化活性；通過進一步的多方式細胞水平篩選，發現HDAC1和HDAC2是細胞內Kbhb的“擦除器”。此前研究中發現的Kbhb位點僅限于組蛋白，而該研究中，科研人員發現β-羥基丁酸可劑量依賴性地升高全細胞蛋白Kbhb水平。通過深入的Kbhb蛋白質組學分析，科研人員在1397個蛋白質中鑒定出3248個獨特的Kbhb修飾位點。對Kbhb修飾底物的分析表明，該修飾可能參與了多種細胞功能，例如染色質重塑、轉錄調控和DNA修復。

　　該研究探索了調控Kbhb的關鍵酶，拓展了Kbhb調控的蛋白質底物譜，闡釋了Kbhb耦合代謝物與多種細胞進程的新機制、新途徑，為進一步揭示Kbhb修飾在各種生理、病理條件下的作用提供了理論依據。　　

　　上海藥物所黃河和芝加哥大學趙英明為論文共同通訊作者，黃河和芝加哥大學博士Di Zhang為論文共同第一作者，美國洛克菲勒大學Robert G. Roeder課題組和哈佛大學Philip A. Cole課題組參與了研究。研究工作得到國家自然科學基金委員會、美國國立衛生研究所等的資助。

　　論文鏈接

　　圖1.p300催化組蛋白Kbhb并激活體外轉錄

　　圖2.蛋白β-羥基丁酰化修飾關鍵調控因子