研究揭示調控iNKT細胞分化終末成熟的分子機制

　　9月24日，國際學術期刊《自然-通訊》（Nature Communications）在線發表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所劉小龍研究組的最新研究成果“Regulation of the terminal maturation of iNKT cells by mediator complex subunit 23”，首次揭示了調控iNKT細胞分化終末成熟的分子機制。

　　iNKT細胞是一類特殊的T細胞亞群，表達特定的T細胞受體（TCR）和NK細胞表面受體（NK1.1）。iNKT細胞不同于經典的T細胞，能夠識別MHC-I分子類似物CD1d分子遞呈的糖脂類抗原，在抗原刺激后，能夠迅速分泌一系列細胞因子，從而激活其他免疫細胞，在生理病理過程中發揮重要作用。大部分iNKT細胞由雙陽性胸腺細胞（CD4+CD8+）分化而來， 其分化成熟過程分為四個階段（階段0－階段3）。階段0到階段1，iNKT細胞進入快速增殖期；階段1到階段2上調CD44表達，獲得效應記憶性；階段2到階段3，上調NK1.1表達，成為功能成熟的iNKT細胞。其中階段2到階段3是iNKT細胞分化的最后階段，對于建立iNKT細胞特定的免疫功能十分關鍵，然而調控該分化階段的分子機制一直不清楚。

　　劉小龍研究組的工作揭示，在小鼠T細胞中特異敲除轉錄中介體亞基Med23后，iNKT細胞的分化完全停滯在階段2，這為研究iNKT細胞終末分化成熟提供全新模型。對野生型階段2和階段3的iNKT細胞轉錄組進行比較，發現階段2和階段3的iNKT細胞具有不同的轉錄調控以及免疫功能相關基因的表達。進一步的功能分析表明，相較于階段2的細胞，階段3的iNKT細胞不僅可以上調一系列NK細胞相關的表面受體；在受到抗原刺激后，還具有快速分泌細胞因子和趨化因子的能力。然而，Med23缺失的iNKT細胞功能受損，甚至不能達到野生型階段2的iNKT細胞的功能水平，表現出抗原應答不敏感，喪失免疫細胞招募能力，最終導致iNKT細胞清除腫瘤的能力受損。他們的研究還進一步揭示，在Med23缺失的iNKT細胞中過表達AP-1家族轉錄因子c-Jun能夠部分拯救iNKT細胞的分化缺陷。該研究深入探討了iNKT細胞從階段2到階段3過程中免疫功能建立的機理，揭示了Med23調控iNKT細胞分化終末成熟的作用與機制。

　　在讀博士生徐昱為論文的第一作者，研究員劉小龍為通訊作者。該研究得到研究員吳立剛及其學生李榮紅、張宏道在轉錄組測序方面的大力幫助。該研究得到國家自然科學基金、中科院先導專項、中科院青年創新促進會和中國博士后科學基金的經費資助，同時獲生化與細胞所公共技術服務中心動物實驗技術平臺、細胞生物學技術平臺的技術支持。