（二）對硝酸酯類藥物作用機制的不斷探索是其適應癥擴展的源泉
50年代末期人們仍然認為硝酸酯類藥物治療心絞痛的機制是通過降低血壓起作用。進一步的研究工作發現了硝酸酯藥物的血液動力學作用，硝酸酯的應用也就不僅限于預防心絞痛的治療了。
60年代初，硝酸甘油的實驗研究發現硝酸酯可擴張靜脈容量血管，減少血液回流心室，結果心室容量充盈壓及室壁張力減小。隨后發現硝酸酯可擴張動脈血管及冠狀動脈。然而，這組藥物的臨床作用并非是由于血壓的下降，而是由于前后負荷降低后心肌的氧需減少，同時由于擴張冠狀動脈的作用，心肌的血液供應增加。對硝酸甘油及硝酸異山梨酯的深入研究及對其血液動力學作用的認識開辟了硝酸酯藥物治療的新領域。
70年代初已注意到硝酸酯藥物可降低心臟前后負荷，對于急性及慢性心功能不全的治療有益。70年代中期廢止了對于心肌梗死治療的禁忌。Franeiosa，
Gold及Flaherty對硝酸酯用于心肌梗死治療的血液動力學效應及用于心肌梗死治療減少梗死面積的作用進行了系統的研究。最終制定出了靜脈使用的硝酸甘油和硝酸異山梨酯的治療方案。而目前，離開硝酸酯的心梗治療將會是不可思議的。
1987年發現硝酸酯類藥物均通過NO起作用。冠心病患者EDRF產生不足，硝酸酯藥物可以補充其不足的EDRF，用于心絞痛的治療。與EDRF不同，硝酸酯藥物不需依賴于完整的內皮起效，即使冠脈血管存在嚴重的動脈粥樣硬化病變，使用硝酸酯藥物可擴張血管，抑制血小板聚集。更為有趣的是在無內皮或內皮受損血管，硝酸酯藥物的作用更顯著，意味著硝酸酯藥物在最需要它的地方作用最明顯，血管狹窄的階段效果最好。硝酸酯模擬內源性釋放系統，具有廣闊的治療前景。
（三）硝酸酯類藥物可能的有益作用
2000年Niemeyer等人總結了120年來硝酸酯類的研究結果，將硝酸酯應用于心血管臨床可能的有益作用總結如下：
⑴擴張冠狀動脈；⑵降低心臟前、后負荷；⑶使血流向心內膜的易損區重新分布；⑷可用于高血壓危象治療；⑸用于成人呼吸窘迫綜合征；⑹改善心室重構；⑺抑制血小板聚集；⑻抑制白細胞黏附于血管內皮；⑼保護血管內皮防止過氧化；⑽抑制LDL過氧化。
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（一）硝酸酯類藥物用法及特點
⒈硝酸酯類藥物有幾種類型？
硝酸酯藥物主要是以下三種：硝酸甘油（GTN）、硝酸異山梨酯（消心痛ISDN）、單硝酸異山梨酯（ISMN）。亞硝酸異戊酯及戊四醇酯臨床上已基本不用了。這三種硝酸酯可制成不同的給藥途徑的劑型，以滿足終止和預防心絞痛發作的需要。
⒉通常有哪些給藥途徑？
通常有5種給藥途徑：
⑴舌下含片（GTN，ISDN）：無肝首過代謝，作用快，急性期應作首選，作用時間短。
⑵口腔噴霧（GTN，ISDN）：吸收面積大，作用更快。
⑶口服（ISDN，ISMN，GTN）：硝酸甘油：生物利用度極低，普通制劑很少用于口服。偶見緩釋劑型。
硝酸異山梨酯：生物利用度為20%～30%，半衰期僅30分鐘，常有峰形作用（濃度很快升高后又很快下降，頭痛）。所以普通劑型如消心痛普通片效果并不理想。緩釋劑國外應用較多。
單硝酸異山梨酯：是ISDN的代謝產物，口服無首過代謝，生物利用度幾乎100%，半衰期4～5小時，普通制劑Bid服藥，緩釋劑型Qd服藥，是較理想的口服藥。
⑷靜脈（GTN，ISDN）：無首過代謝，血藥濃度迅速上升，作用恒定，易于調節。
⑸皮膚（GTN，ISDN）：無首過代謝，持續時間長，有油膏、貼膜、噴霧劑。
⒊單硝酸異山梨酯是較理想的口服制劑，是否有必要制成靜脈制劑？
ISMN無肝首過效應，生物利用度100%，半衰期長達4～5小時，作用時間長，靜脈達穩態濃度時間長（24小時），常需彈丸注射，調整用藥較困難；另外5-單硝口服和靜脈有相同的生物利用度，靜脈5mg/h靜滴4小時，起效落后于一次性口服20mg片劑。由此可見單硝酸異山梨酯靜脈給藥價值不大，而且不如硝酸異山梨酯和硝酸甘油靜脈制劑更能滿足臨床治療需要。
針對硝酸酯的耐藥性，有效的處置方法是什么？
（二）硝酸酯類藥物的耐藥性及處理
硝酸酯的耐藥性是硝酸酯治療中常出現的現象，診斷主要通過三個方面：臨床癥狀顯示原有的藥物劑量不足，需不斷增加硝酸酯的劑量才能維持原治療效果；通過運動試驗評價；血液動力學指標評價（RA壓，PCWP，SVR，體積描記器）。有關硝酸酯耐藥性機制研究較多，目前主要有三個學說：SH基耗竭；體液內分泌如RAAS系統反向調節；NO被氧自由基滅活（其中血管緊張素Ⅱ是重要的氧自由基生產者）。
減少耐藥性的產生主要有以下方法：小劑量使用，減少用藥次數，避免持續使用，提供8小時無硝酸酯的空白期。對于不同制劑又有不同方法。
口服：一日多次的藥物要偏時性服用（Bid: 早晨7～8AM,下午3～4PM 最后一粒不晚于6PM）或采用一日一次長效制劑。
靜脈：避免24小時持續用（危重例外）。
貼膜：貼用每天不超過16小時。
口含及噴霧：可正常使用。另外有研究提出使用ACEI（含SH基的更好）、血管緊張素受體抑制劑、甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸（供SH基治療）、卡維地洛（抗氧化作用）可防止耐藥性的產生。
（三）GISSI-3及ISIS-4的研究結果能否正確評判硝酸酯對缺血性心臟病長期預后的影響？
自80～90年代循證醫學概念引入臨床后，要求不單要看藥物的短期療效，更重要是要觀察其對長期預后的影響。硝酸酯的臨床治療作用很明確，那么長期治療結果又如何？
GISSI-3及ISIS-4研究未能顯示硝酸酯對缺血性心臟病長期治療有效，如何看待？
評價硝酸酯類藥物治療對長期預后影響的試驗有：
⑴1991年的ISIS-4隨機開放試驗入選58050急性心肌梗死后患者分為三組，分別使用藥物：開搏通、單硝酸異山梨酯、Mg治療。觀察終點為死亡率及事件發生率；觀察時間為1年。結果未能證明單硝酸異山梨酯及Mg對預后有影響，為中性結果。
⑵1992年的GISSI-3隨機開放試驗入選18995名急性心肌梗死后患者分三組，分別使用藥物：賴諾普利、靜脈硝酸甘油及貼膜、安慰劑。治療6周并隨訪6月。觀察預后終點：生存率及左心室功能。未能證明硝酸甘油對預后有影響。
以上兩個試驗結果發表后，臨床上曾認為硝酸酯似乎并不是一個很滿意的藥物，短期治療有效，長期結果并未見好處，有一段時間曾在臨床上引起混亂。
最近針對這些問題有不少評論，也澄清了一些問題，Niemeyer M.G.（120 years of Nitrate
Therapy,2000）和Teo K.K（AHJ 1999,138:400，Editorial）對上述試驗結果發表評論，其觀點總結有以下三點：
⑴GISSI-3及ISIS-4研究為非雙盲研究，影響了對比結果（受主觀因素影響）。
⑵有缺血癥狀的患者不可能作長期安慰劑對照研究。
服用安慰劑患者，由于目前無其他藥物可替代硝酸酯預防心絞痛發作，后期都使用了硝酸酯類藥物。因此，并非真正的安慰劑對照。
⑶觀察長期預后的臨床試驗中，硝酸酯藥物耐藥性的問題不能很好解決。
硝酸酯類藥物長期應用可產生耐藥性，臨床上通過改變用藥時間、劑量來解決耐藥性的問題。但臨床試驗中藥物用法、劑量固定，不可以隨意調整用藥劑量。長期固定劑量服用硝酸酯藥物，多數患者均耐藥，此與實際臨床應用完全不同。
由于目前臨床試驗不能解決雙盲、隨機和長期安慰劑對照及長期用藥耐藥性的問題，因此GISSI-3及ISIS-4不能正確評判硝酸酯對長期預后的影響。
臨床硝酸酯作為輔助藥物治療心力衰竭的臨床試驗結果如何，對我們有何啟示？
（四）臨床試驗是否支持硝酸酯作為輔助藥物用于心力衰竭治療？
⑴1986年V-HeFT Ⅰ隨機、雙盲研究，入選642例，慢性心力衰竭患者，使用藥物為：肼苯達嗪+硝酸異山梨酯（H+I）、哌唑嗪、安慰劑，隨訪3年，觀察預后終點：死亡率。結果，H+I與安慰劑或哌唑嗪比較，降低心衰的死亡率。
⑵1991年的V-HeFT Ⅱ隨機、雙盲研究，入選804例慢性心力衰竭患者，使用藥物：依那普利，肼苯達嗪+硝酸異山梨酯（H+I），隨訪2.5年。發現依那普利改善生存率優于H+I。聯合用藥物組對提高左室射血分數及運動耐量較前者更好。
⑶2001年Taylor等隨機、雙盲研究，入選1050例黑人晚期心力衰竭患者，使用藥物：肼苯達嗪＋硝酸異山梨酯，安慰劑，隨訪3年，發現與單用標準療法者相比，硝酸異山梨酯和肼苯達嗪聯用使患者的總死亡率降低了43%，使心力衰竭首次住院率減少了33%，并顯著改善了患者的生活質量。由于兩組患者很快就顯示出非常顯著的差異，因而該研究被提前終止。
在硝酸酯對慢性心力衰竭長期治療的研究中，做到雙盲、隨機和安慰劑對照。硝酸酯為慢性心力衰竭的輔助治療，改善心臟功能；對生存期的改善，硝酸酯和肼苯達嗪聯合用藥比安慰劑好，但不如ACEI。
當今，治療冠心病、急性心衰、急性心肌梗死沒有硝酸酯類藥物幾乎不可想象。在慢性心衰的治療中，它可作為輔助的血管擴張藥物。有研究發現硝酸酯藥物除可減少心梗的早期死亡率外，也可延緩心肌梗死后心衰的出現及進展。
許多與內源性NO相關的效應開辟了硝酸酯應用的新的適應癥，如：動脈粥樣硬化的預防與治療、微灌注損傷的調節。最近發現了NO的心外作用，如：阻斷痛覺系統、抑制腫瘤生長及可能預防糖尿病的并發癥。隨著臨床研究證據的增多，硝酸酯藥物可能在醫學治療的各種領域起著越來越重要的作用。
毫無疑問，本世紀硝酸酯藥物將仍然在醫學治療領域處于很高的地位。
課后小結：
·單硝酸異山梨酯是較理想的口服制劑，無需制成靜脈制劑；GISSI-3及ISIS-4試驗沒有解決雙盲、隨機和長期安慰劑對照及長期用藥耐藥性的問題，不能正確評判硝酸酯對長期預后的影響；臨床試驗支持硝酸酯作為輔助藥物用于心力衰竭治療。