堿基修飾：為疫苗開發貢獻“加速度”

卡塔琳·考里科（左）和德魯·韋斯曼（右）因在核苷堿基修飾方面的發現而獲得2023年諾貝爾生理學或醫學獎。

　　新冠疫情影響了人類近3年，新冠病毒也成了此期間人類健康的最大威脅之一。獲得今年諾貝爾生理學或醫學獎的突破性發現，從根本上改變了人們對mRNA與免疫系統相互作用的理解，為新冠疫苗的開發貢獻了“加速度”。

　　RNA是DNA的化學表親。細胞將DNA中的遺傳指令復制到RNA中，其中，mRNA負責指導細胞內蛋白質的合成。20世紀80年代，人們引入了一種無需細胞培養就能產生mRNA的有效方法，稱為體外轉錄，將mRNA技術用于疫苗和治療的想法也開始興起。但體外轉錄的mRNA不穩定，需要復雜的載體脂質系統來封裝。此外，體外產生的mRNA會引起炎癥反應。

　　然而，這些障礙并沒有阻止匈牙利生物化學家卡塔琳·考里科致力于開發基于mRNA的療法。

　　上海交通大學醫學院松江研究院研究員仇子龍對科技日報記者說：“考里科并非最早研究mRNA疫苗技術的人，但她卻是在這條路上堅持迎難而上的人。這一點極大地促進了她的成功。”

　　關鍵發現：堿基修飾

　　20世紀90年代，考里科在美國賓夕法尼亞大學擔任助理教授，與同事德魯·韋斯曼開始了科研合作，重點研究不同RNA類型如何與免疫系統相互作用。

　　他們發現，mRNA攜帶的遺傳信息不僅僅是A、U、C、G四種堿基，還包括多種多樣的化學修飾。哺乳動物細胞RNA中的天然堿基經常被化學修飾，而實驗中制造的體外轉錄mRNA則不然。

　　進一步研究的結果令人震驚：當mRNA中包含堿基修飾時，炎癥反應幾乎消失了。2005年，他們在《免疫》雜志上發表了這一開創性的成果。在2008年和2010年，考里科和韋斯曼發現，與未修飾的mRNA相比，堿基修飾產生的mRNA的傳遞顯著增加了蛋白質產量。

　　這些重要發現消除了mRNA臨床應用道路的關鍵障礙。

　　隨后，人們對mRNA技術的興趣開始升溫。2010年，多家公司開始致力于應用該技術，例如研發針對寨卡病毒和中東呼吸系統綜合征冠狀病毒的疫苗。在新冠疫情暴發后，兩種編碼新冠病毒表面蛋白的堿基修飾mRNA疫苗以創紀錄的速度被開發出來。

　　該技術背后的重要理念是，只要科學家知道正確的基因指令，就可快速開發出針對幾乎任何病毒的疫苗。

　　仇子龍解釋說，由于mRNA疫苗的生產不涉及活細胞，是化學反應，所以很容易擴大量產。

　　mRNA疫苗開發的靈活性和速度令人驚嘆，也為使用該平臺開發針對其他傳染病的疫苗鋪平了道路。

　　未來應用前景廣闊

　　新冠疫情讓mRNA疫苗名聲大噪，但其應用不止于此。據英國《自然》網站報道，目前，科學家正在開發針對其他疾病的mRNA疫苗，包括流感、艾滋病毒、瘧疾和寨卡病毒等。

　　考里科、韋斯曼和其他研究小組已在嘗試將該技術應用于自身免疫性疾病、癌癥、食物和環境過敏、細菌性疾病和蟲媒疾病。今年7月，韋斯曼等人在《科學》雜志上發表了一篇論文，表明他們可將RNA基因編輯機器直接傳遞到骨髓干細胞，這可能是治療鐮狀細胞性貧血等疾病的關鍵。

　　仇子龍認為，mRNA疫苗未來在作為針對癌癥的治療性疫苗上潛力最大。但他補充道，mRNA疫苗會帶來一些副作用，基于這樣的事實，我們還是應當科學理性看待這項技術。

　　“任何一個大規模應用的疫苗都應該經過數年的臨床試驗來判斷可能的風險因素，目前廣泛使用的其他傳染病疫苗的放行標準都遠遠比目前的mRNA新冠疫苗要嚴格許多。雖然這項技術獲得了諾貝爾獎，但是在疫苗領域的廣泛應用還需要更長時間、更審慎的臨床試驗觀察進行反復的檢驗。”仇子龍說。