磁共振多模態影像技術對新生兒缺氧缺血性腦病的研究

　　新生兒缺氧缺血性腦病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是指新生兒在圍產期缺氧窒息，導致腦缺氧缺血性損害。國際上新生兒HIE發生率約為1.5/1000，隨著近年來孕齡人口的增加，我國HIE患兒的數量也有所上升。HIE可致患兒死亡或嚴重的神經系統缺陷，是造成患兒發育落后、癲癇、智力低下、腦癱等病殘的主要原因之一。HIE患兒腦損傷的程度不僅取決于腦發育成熟度，還與缺氧的程度和持續時間密切相關，因此HIE神經損傷程度的早期評估對治療和康復規劃具有重要意義。然而目前HIE的早期評價缺乏客觀量化的影像學檢測，很大程度上依賴于Apgar評分及臨床癥狀。

　　常規磁共振成像可以描述HIE患兒腦受損部位、損傷類型、嚴重程度，可以隨訪患兒治療康復情況，預測腦發育結局，是目前HIE檢查的首選最佳影像學方法，但常規MRI存在明顯滯后性，而且無法量化檢測腦白質損傷，磁共振影像學如何早期診斷HIE、量化HIE腦損傷程度、判斷治療效果及預后是一個亟待解決的重要臨床課題。近年來發展起來的多模態MR技術如DWI（diffusion weighted imaging，DWI）、DTI（diffusion tensor imaging，DTI）、MRS（magnetic resonance spectroscopy，MRS）、PWI（perfusion weighted imaging，PWI）、ASL（arterial spin labeling，ASL）、SWI（susceptibility-weighted imaging，SWI）等有助于HIE的早期診斷，新型磁共振成像多模態成像與新生兒行為神經學評價的聯合應用可以早期量化患兒的腦損傷、干預治療并隨訪療效，對降低患兒致殘率有著重要臨床和社會意義。

　　1.常規磁共振成像（Conventional MRI）的應用

　　MRI是評估HIE最敏感、最特異的成像方式。常規序列可以顯示HIE腦損傷的部位、累及范圍與程度，以及是否合并出血、腦室旁軟化或膠質增生等，還可以檢測是否合并其它腦部疾患。常規MRI對HIE損傷檢測存在滯后性，不如DWI、DTI和MRS在診斷急性腦損傷時靈敏，而且缺乏可以量化檢測的MRI指標，不能精確評價病變程度及評估預后。

　　2.擴散加權成像（DWI）的應用

　　DWI成像技術能反映水分子在組織內的不規則運動，可以對組織中液體質子的擴散進行檢測。當常規T1/T2加權成像還未出現明顯信號改變的前急性期，DWI就有可能顯示因細胞毒性水腫導致的信號強度增加，其表現為DWI信號強度增加，并相應表觀擴散系數（apparent diffusion coeffieient，ADC）降低，所以在HIE損傷后24h內DWI即可顯示腦內信號異常。通常選取HIE易受累區測量ADC值進行定量分析，初期的動物實驗表明缺氧缺血數分鐘后即可出現基底節區ADC值降低，隨后1～2天，ADC緩慢上升，至第8天可出現假正常值，第10天出現高值，數天后出現繼發性ADC下降。ADC值假正常化可能是由于細胞毒性和血管源性水腫趨于平衡。

　　臨床研究證實DWI能發現早期腦室旁白質束、胼胝體、內囊及皮層下連接纖維等白質損傷，在DWI表現為早期病變部位彌漫高信號。ADC可消除DWI“T2透過效應”的干擾，反映組織內水分子的彌散受限程度，可對HIE腦損傷進行定量分析。田恬等臨床研究表明，HIE臨床分度與豆狀核及額葉深部白質的ADC值呈負相關。Hunt等報道，內囊后肢的ADC值與HIE患兒的存活率密切相關，存活者的ADC明顯高于死亡者。有文獻報道DWI在HIE不同時期的診斷價值不同，4天內是DWI診斷HIE的最佳時間窗。DWI對早期發現HIE病灶高度敏感，對早期HIE預后的判斷具有很高的陰性預測值，DWI技術還可以在常規MRI出現異常之前早期檢測PVL。

　　3.彌散張量成像（DTI）的應用

　　DTI利用與白質長軸垂直的水分子的限制運動作為軸向完整性的量度，在多個方向上施加擴散敏感梯度場，通過張量特征值與特征向量來反映水分子在該體素中的擴散特性。定量分析組織彌散特性的常用參數有ADC、分數各向異性（fractional anisotropy，FA）及相對各向異性（relative anisotropy，RA）。FA值較ADC值更能真實地反映水分子在不同方向擴散速度的差異。

　　RA是水分子擴散各向異性與擴散各向同性的比值。研究表明，當髓鞘形成遲緩或神經纖維束受損時，各向異性會明顯降低。擴散張量纖維束示蹤成像（diffusion tensor tractography，DTT）發展于DTI基礎上，可在活體上顯示腦白質纖維束，觀察白質束的走行、稀疏推擠及破壞等異常表現，白質纖維完整性的損傷意味著相應的功能可能受到影響，因此DTT有助于了解缺氧缺血對腦功能區的損傷。新生兒兩側側腦室前角前外側白質、內囊后肢、放射冠等髓鞘化活躍區域，對缺氧缺血特別敏感，HIE時較易損傷這些部位，使髓鞘形成遲緩或神經纖維束受損。

　　Takeda等發現，在評價腦白質髓鞘生長發育過程中，FA改變出現最早，表明DTI比DWI能更早發現HIE造成的腦白質損傷。徐運軍等研究表明，FA是評價HIE患兒腦白質損傷或功能障礙的敏感指標，同時結合彩色編碼張量圖能對腦髓鞘損傷情況做出綜合評價。Arzoumanian研究發現內囊后肢信號強度的改變是診斷HIE的可靠依據，且內囊后肢FA的降低常提示預后不良。

　　Hunt等還提出內囊后肢的ADC值是腦缺氧水平的指標，可判斷HIE的輕重程度和預后，內囊后肢的FA值在HIE輕、中、重度各組及對照組間的差異統計學上均有顯著或非常顯著性意義。對137例早產兒進行隨訪研究發現有缺氧缺血患兒的右側內囊后肢（PLIC）的FA值較正常者明顯降低，可以早期反映出微觀結構的異常。對于新生兒，皮質脊髓束、下額枕束、內囊前肢及丘腦的纖維數與重度HIE組之間存在顯著差異，但對照組與中度HIE組無明顯差異。FA值較ADC值更能真實的反映水分子的擴散，DTI可以量化評估HIE患者白質損傷嚴重程度，并可通過DTT的輔助分析對HIE軸索損傷的預后及白質發育進行準確、客觀的評估。

　　4.磁共振波譜分析（MRS）的應用

　　MRS利用磁共振現象和化學位移作用對某一特定原子核及其化合物進行定量分析。在HIE的研究中多用1HMRS，其共振峰主要包括：NAA（N-乙酰天門冬氨酸）峰，Cho（膽堿）峰，Cr（肌酐）峰，Lac（乳酸）峰。NAA濃度降低反映了神經元或軸突破壞、缺失以及功能異常，Lac是無氧酵解的終產物，Lac升高表明線粒體功能障礙。HIE患兒的1H-MRS與正常新生兒明顯不同，特征性表現是Lac在1.3ppm處出現雙峰波，提示患兒氧化磷酸化不足，無氧糖酵解增加。

　　Waterhouse研究表明HIE患兒腦內Lac量的增加與病情的嚴重程度正相關，這與HIE的病理生理學研究相吻合。在新生兒出生24h內，MRS對HIE腦損傷的嚴重程度非常敏感，并能預測不良后果。生命的第1天Lac/Cr比率升高是神經系統不良后果的預測指標，而缺乏Lac則預示著正常的結果。NAA降低，Cho和谷氨酸峰升高，也見于新生兒HIE。

　　Boichot等取圍生期窒息的足月兒的基底節為感興趣區，MRS示NAA下降和Lac上升，且NAA＜4mmol/L者臨床表現差，其敏感性和特異性分別為94%和93%。早產兒腦內通常Lac偏高，NAA峰值偏低，因此MRS對早產兒缺血缺氧性腦病診斷價值有限。雖然MRS可為疾病早期診斷提供有力依據，并可監測療效，但掃描時間長且只能檢測某些感興趣區的代謝狀況，使其臨床實際應用受到限制。

　　5.灌注成像（PWI）的應用

　　PWI可定量分析組織的毛細血管水平血流灌注情況，反映病理情況下腦組織的血液動力學狀態，觀察微循環對腦部缺血缺氧損傷的反應。研究證明HIE早期的腦血流量（cerebral blood flow，CBF）降低及之后的血流再灌注均可導致腦組織急性損傷，早期的PWI（2～4天）顯示早期的高灌注總是出現在大腦損傷的區域，表明HIE損傷區域有異常的腦自動調節。Wintermark將PWI與DWI聯合應用評估HIE的腦損傷模式，研究表明早期的PWI可以比早期的DWI更精確地顯示腦部病變位置和嚴重程度，其中部分病例獲得了病理證實。

　　ASL灌注成像是一種以自由彌散的水為內源性示蹤劑的MR灌注成像方法，無需靜脈內注入對比劑，具有無創、定量測量CBF、易重復等優點。作為評價新生兒腦血流灌注性損傷的重要參數，ASL是一個敏感的標記，用于評估大腦中與腦損傷相關的腦血流量改變，這是常規MR成像技術無法檢測到的。冀旭對HIE患兒進行ASL研究發現，放射冠白質CBF較頂葉灰質低，頂葉灰質CBF較基底節區低；與正常足月兒相比，生后（缺氧缺血后）8～24h三個區CBF明顯減低，生后48h放射冠白質區先恢復正常，灰質及基底節區CBF明顯增多，生后7～12天三個區CBF都恢復正常，因此ASL可以早期檢測CBF的減低來盡早發現HIE的存在，有利于早診斷、早治療。

　　ASL可以盡早評估HIE發生后患兒腦組織的再灌注情況，因為這種自身腦血流量重新分配修復缺血損傷產生的高能磷酸化合物可使細胞死亡延遲，因此ASL對于評估HIE的預后有重要意義。

　　6.磁敏感加權成像（SWI）的應用

　　SWI是利用體磁化率效應（不同組織之間磁化率差異可以引起相位差效應）差異而產生圖像對比的磁共振成像法。各時期出血產物，如去氧血紅蛋白、正鐵血紅蛋白及含鐵血黃素能引起相位改變，且具有非常高的磁敏感效應，使局部的磁場產生不均勻性，從而導致T2時間縮短，與周圍組織的相位差加大，在SWI上呈明顯低信號，因此SWI能敏銳地顯示顱內靜脈及出血灶，尤其對微小靜脈出血、出血產物及鐵沉積的顯示更敏感。

　　有文獻指出，SWI對新生兒出血性病灶的檢出具有極高的敏感性，對HIE伴發的微出血檢出率明顯優于其它序列，可作為新生兒HIE檢查的常規。SWI對微小靜脈出血、出血產物及鐵沉積更敏感，對HIE預后的判斷及伴發出血的隨訪有較高臨床價值。隨著MRI技術的不斷發展，在HIE的研究中，DWI、DTI、MRS、ASL、SWI等磁共振多模態成像技術提供了關于圍產期腦損傷模式的諸多有價值的信息，將成為HIE研究的重點和熱點，或將出現更好的新序列、新方法應用到新生兒HIE的早期診斷中，多模態MR技術的聯合應用對HIE的早發現、早診斷和早治療及預后隨訪，降低患兒病殘率有著重要的臨床意義和社會意義。