神經發育：解鎖大腦

　　成長于紐約市郊外的Takao Hensch從他老爸口中學會了德語，從老媽口中學會了日語，從生活中學會了英語。“我感到非常奇怪，”他說，“為什么在孩提時期學語言如此之易，而成人之后學起來又是如此之難?”

　　現在，作為麻省波士頓兒童醫院的神經科學家，Hensch在這一問題的研究前沿，他們正努力從分子水平上回答這個問題。語言習得是在大腦處于“敏感”和“關鍵”時期的時候，此時期中，與此相關的神經通路根據實際生活經驗進行塑形和發生改變，語言學習也是在大腦進行“塑形”處理和學習的眾多過程之一。在“關鍵期”中，孩子們能迅速發展辨別面部特征的功能，以及語言識別和對物體定位。但在此后的數月到數年中，學習“窗口”都逐個關閉了，這使得在后來在現實中學習其它新東西變得更加困難，盡管人們仍然是可以學習新的知識。

　　但是，現代科學研究的結果告訴我們，針對成人學習或大腦“塑形”的情況，或許還能有所改變。Hensch和其他研究人員在這一目前看來甚為渺小、但是正迅猛發展的學科中發現，那些關閉的“窗戶”是可能被重新撬開的。“我們首先發現，并開始弄清楚關鍵期的生物學基礎了。”Hensch說。此研究結果提示人們，應該如何去治療各種神經系統疾病，包括那些過去認為所不能治療的情況，如成人弱視——眼睛獲取的信息不能被大腦正常處理;甚至緘默癥也可能獲得某種治療方法。這一工作成果甚至能使人們制造出“控制大腦記憶藥”，以幫助人們學習或清除記憶中那些痛苦的創傷。

　　“Takao的研究結果表明，即使你在關鍵期沒有好好學習，你仍然有機會回到那個時期的學習狀態中去。”波士頓兒童醫院的神經科學家Charles Nelson說。Charles Nelson研究的課題是羅馬尼亞孤兒的早期社會交往剝奪對發育的影響，“如果能在后來對早期錯失的學習時間能進行干預或給予補償，那真是不得了。”

　　奧地利生物學家Konrad Lorenz是最早令發育中存在“關鍵期”這一理論廣為人知的，他在動物行為學方面的開創性工作使其榮獲1973年的諾貝爾獎。在1930 年，Lorenz就在實驗中表明，假如他在小鵝孵化后幾個小時內就作為其母親對其照看，小鵝就會在其完全成長前，把他一直作為母親。他稱此過程為“母本銘記”。

　　中心法則，抑制

　　最早探究大腦發育關鍵期神經基礎的科學家是David Hubel和Torsten Wiesel，他們是波士頓哈佛大學醫學院的神經生理學家，早在二十世紀六十年代起，他們就開始了針對視覺系統的研究工作。首先，他們發現，在成人的大腦，視覺皮層的許多細胞僅僅對一只眼睛的視覺信號有反應。然后，他們做實驗：把小貓的一只眼睛縫上，令其保持閉眼狀態。他們發現，那些個正常時僅僅感知閉著的那只眼睛的神經，現在能接收到另外那個睜開的眼睛的信號，并活躍起來，發放電信號沖動，這最終導致弱視。而若將成年貓的眼睛縫合起來，則什么也不會發生。這說明，視覺皮層的細胞，在出生后數月這個發育的關鍵時期，已經調制完成。

　　Hubel和Wiesel當時沒有在分子水平上分析這種調制過程的工具。他們因這一發現，榮獲了1981年的諾貝爾獎。他們的這一發現也激勵了八十年代的Hensch，使他在大學時期放棄了原來的計算機科學和人工智能，轉向了神經生物學。“Hubel和Wiesel的工作使我意識到，有關大腦的生物學知識，人們所知甚少。”他說。

　　Hensch在加州大學舊金山分校Michael Stryker的神經科學實驗室中開始了他的博士研究工作，在此他獲得了更多的知識。和此領域的許多其它研究人員一樣，Stryker的研究小組是以研究 “關鍵期”視覺系統作為此期的研究模型，并且對此時期的研究方法和結果發表過一系列文章。

　　多年以來，研究人員認為大腦的“可塑性”，或者其在關鍵期的學習能力，是由興奮性神經元對其鄰近關聯的神經元放電所產生的。但是Stryker的研究結果表明，有些抑制性中間神經元也起著作用，它們削弱了鄰近細胞的活動。Stryker的研究組發現，在小貓，在關鍵期增加抑制性活動的藥物，使得視覺皮層能抵抗Hubel和Wiesel的“詭計”實驗：在視覺皮層的神經元中，對于閉著的眼睛，而不是睜開的眼睛，許多神經元有活躍性放電。

　　在日本的Wako，RIKEN腦科學實驗室，Hensch和Michela Fagiolini及其同事們一起合作，繼續他在這方面的研究。他們研究基因工程小鼠在關鍵期，其GABA(伽瑪氨基丁酸)水平有輕微的下降，GABA是一種抑制性神經遞質。

　　這種神經遞質水平下降的效果遠遠超過了Hensch或Stryker的想象：對照組的小鼠眼睛閉著經過了典型的關鍵期，并形成了弱視;而GABA缺乏的小鼠沒有形成弱視，甚至根本沒有經歷關鍵期。Hensch和他的同事能以注射苯二氮卓(Benzodiazepine)，一種增強GABA抑制效果的藥物，來恢復小鼠在經歷這個過程的可塑性。

　　該研究報告作者得出結論：抑制，是一種啟動視覺關鍵期的潛在力量。“目前，這些設想是與本能拮抗的，”Hensch說，“我們顛倒了這種中心法則，把它弄了個底朝天。”

　　聰明的機制

　　自此，研究人員開始明白了此種力量的效果。在2008年，Hensch和法國巴黎大學的神經科學家Alain Prochiantz發現，當小鼠在出生后第一次睜開他們的眼睛時，一種稱為OTX2的蛋白質從視網膜通過視神經轉運到了視覺皮層——這在細胞水平上可是個馬拉松式的長跑。

　　在視覺皮層，OTX2的積累激活了一系列活動，導致PV中間神經元(這是一種含有小清蛋白的抑制性細胞)成熟，并啟動視覺的關鍵期。但是這種轉運僅僅發生在接收到視覺刺激之后;在黑暗中飼養的小鼠，OTX2沒有到達視覺皮層，小鼠也不產生關鍵期。“我認為這是大自然的一種頗為聰明的機制，”Hensch說，“因為直到外周器官功能正常并且有信號傳入后，大腦才需要開始“塑形”。”

　　但目前仍然不清楚這種PV中間神經元是如何啟動關鍵期的。Stryker和Arturo Alvarez-Buylla研究小組，以及SunilGandhi(也在加州大學舊金山分校)發現了一個重要線索。他們把本應該發育成小鼠大腦中間神經元的那些胚胎細胞進行了移植，Alvarez-Buylla說，在實驗中，他們發現小鼠的發育有二次關鍵期。一次是典型的關鍵期，引發小鼠自己的中間神經元，然后再來一次關鍵期，是由那些移植到中間神經元開始成熟時所引發。

　　Stryker說，那些移植細胞“按下了系統‘復位’鍵”。在成人的大腦皮層，信息在成熟的中間神經元所創造好的神經通路中傳遞，這個過程抑制了一下細胞，也有一些沒有受到抑制。但是在移植實驗中，成熟的中間神經元與許多與已經發育的舊細胞產生弱聯系，以同等強度抑制所有的細胞，將大腦既往確定的神經通路重新再來一遍。

　　只有在那些新的細胞成熟后，他們的才能保持其純粹和強有力的聯系，最終形成新的永久性神經通路。這些發現提示，與PV突觸增生以及其后聯系純化一樣，關鍵期所有的細胞聯絡都具有同樣的機制。

　　Hensch和其他研究人員已經發現在PV中間神經元成熟后，關鍵期并沒有開始逐漸消失。反之，關鍵期的終止是在大腦開始對其可塑性剎車之后，這可能是大腦為保護其新生成的神經通路免被更多的輸入信號所干擾破壞的一種機制。

　　Hensch把這種“剎車”分為二類：結構性的和功能性的。前者包括大腦的組織結構如“圍神經元網絡(PNN)”，這是一種在關鍵期終末時出現的與 PV中間神經元相關聯的復雜的大分子，它似乎能限制神經通路改變。將成年大鼠的PNN用化學藥物破壞后，大鼠會變得更容易再次形成新的神經通路。

　　功能性剎車則是由某些化學物質起作用的，如Lynx1，這是一種由Hensch及其同事分離確定的分子，這種分子通過阻礙神經遞質(乙酰膽堿)的效應，改變了皮層的抑制和興奮平衡。小鼠的實驗表明，在關鍵期終末階段，Lynx1的成分增加。在成年小鼠的腦組織中，如果去除此成分，會如同PNN的退化，能恢復其神經的可塑性。

　　Hensch說，功能性剎車是相對容易解除的，這一點特別有意義。這方面的一個例子就是加州大學伯克利分校的Roger Li和Dennis Levi對于弱視成年人進行的有關行為學的治療研究。

　　當病人患有白內障，或在嬰幼兒時期雙眼視覺中，有一側眼睛視覺出現障礙，這都可導致弱視，從而使這些人沒有三維立體視覺。在發育的關鍵期過后，一般認為這種情況是無法治療的。但是Li和Levi把那些患弱視的人正常眼睛遮蓋住，用弱視的眼睛玩40-80小時的視頻游戲，結果是，這些人的視力確有實質上的好轉。Li說，在他治療的病人中，有一個天生只有單眼視覺，從未體驗過立體世界的病例，“突然間，她發現自己能看到這個世界的立體形象，立刻就激動得落下了眼淚。”

　　Hensch認為，玩視頻游戲使得大腦的“功能剎車”獲得了釋放。他說，玩游戲時高度的注意力集中，增加了乙酰膽堿的活性，出現這種神經遞質活性的峰值，能拮抗Lynx1的阻滯效果。

　　機會的窗口

　　研究人員開始就重開關鍵期的藥物進行試驗。Hensch和波士頓兒童醫院的眼科醫生David Hunter，在今年五月間，獲得了一種增加弱視病人大腦乙酰膽堿藥物的一期臨床試驗許可。

　　2010年發表的由加州大學伯克利分校的神經科學家Michael Silver類似的研究，發現當視力正常的人接受增加乙酰膽堿水平的藥物后，其視敏度要比那些服用安慰劑的人增加許多。意大利，比薩的另一個由 Lamberto Maffei領導的研究組，已經開始用SSIR對弱視患者進行二期臨床試驗了。SSIR(選擇性5 - 羥色胺再攝取抑制劑selective serotonin re-uptake inhibitors)原本是用于治療抑郁癥的一類藥物。

　　根據這些研究，人們很容易地聯想到，是否有一種藥物能幫助那些重癥腦外傷患者康復，例如，令人能更容易學習一種新的語言，或忘卻那些糟糕的記憶。 Hensch說，釋放大腦可塑性的剎車，甚至對那些更復雜的臨床情況能有所幫助，如緘默癥。他指出緘默癥的兒童是由于多重感受同時輸入(例如：看著人們的面部表情同時聽他們說話)，而孩子在處理這些信息時出現問題。這些信息，需要在關鍵期中，由每個按照順序發育的特定的神經，所產生的感受信息進行整合。 “我認為緘默癥就是一個很典型的實例，它說明了在‘關鍵期’中各種不同的感受信息整合錯誤。”根據這些實驗證據的結果，他闡述了這種觀點。

　　然而，針對那些復雜的精神病學情況，如緘默癥，探究其在神經元基礎層面上的實驗證據現在尚不完善。Hensch說，假如能進行那些能確定某些發育異常的危險因素的實驗研究，醫生們就能夠對那些處于關鍵期的病人進行生物學治療(假如他們同意的話)，利用大腦的可塑性，使得其發育走上正軌。

　　但是，該領域的人們都認為，也不能隨意對大腦的關鍵期進行干預。“當你重新打開關鍵期，也不排除這可能會發生錯誤的整合后果。”哈佛大學醫學院的神經病學專家Alvaro Pascual-Lenon說。他指出，弱視這類情況的之所以發生，就是因為在患者自己發育的“關鍵期”有錯誤的感覺輸入。

　　而結構上的“剎車”則比功能“剎車”更難以控制。例如，在2009年，研究人員發現，用化學藥物破壞了小鼠的PNN后，，它更容易消除其過去恐懼的記憶，這看來似乎是對創傷后綜合征的一種可能的治療手段。但是，對人類進行這樣的治療，也可能會導致更為嚴重的腦損傷，這真的會利大于弊嗎?Hensch 說，畢竟，大腦關閉關鍵期的機制是非常復雜的，這還需要大量深入的研究工作，“這讓我們認識到，大家進行這些研究的意義。”

　　Stryker對此也進一步警告說，“我認為在成人的生活中復制關鍵期是種浪漫的想法，但希望不會因此發生什么災難性后果。”