神經所與藥物所研究發現酸敏感離子通道非質子門控機理

酸敏感離子通道結構（A），質子和非質子配體（B）以及GMQ作用位點（A,C）

　　10月7日，美國《神經元》（Neuron）雜志在線發表了中國科學院上海生命科學研究院神經科學研究所徐天樂研究員和上海藥物研究所蔣華良研究員領導的科研團隊的研究成果——A Nonproton Ligand Sensor in the Acid-Sensing Ion Channel。這一合作成果是由神經所博士后于燁，研究生李偉廣和藥物所研究生陳志等共同完成。

　　酸敏感離子通道（ASIC）廣泛分布于中樞和外周神經元，是一類由細胞外質子（即氫離子）激活的陽離子通道（主要通透鈉離子）。徐天樂研究組長期致力于ASIC生理學以及結構與功能研究，曾經揭示ASIC在介導質子引起的神經損傷以及慢性痛中發揮重要作用。近年來，借助新解析的ASIC晶體結構，與藥物所研究人員一起運用計算與功能分析相結合的方法，聯合提出了ASIC質子門控動力學模型（PLoS Biol, 2009）。在最近的研究中，雙方采用電生理學和化學等多學科交叉的方法，發現ASIC不僅可以被質子激活，還可以被非質子配體激活。在中性pH條件下，非天然小分子配體GMQ作用于ASIC特異性的結構域，激活離子通道的開放，介導生物學效應。傳統認為ASIC是神經元質子感受器，該項新發現揭示出ASIC還具有非質子感受功能，大大拓展了人們對ASIC通道生理功能的認識。

　　作者首先通過電生理方法，對數百個小分子化合物進行篩選，發現GMQ可導致3型酸敏感離子通道（ASIC3）持續激活。利用GMQ為分子探針，結合化學合成與修飾，突變體分析和共價修飾分析，他們系統研究了GMQ配體的結構－活性關系以及通道的非質子配體結合域。借助急性分離脊髓背根神經節神經細胞培養和ASIC1以及ASIC3基因敲除小鼠模型，他們進一步探討了非質子配體激活ASIC3通道的生理和病理意義，發現ASIC3基因缺失小鼠失去對GMQ誘導的疼痛行為的反應性。作者還揭示了一種ASIC3通道的天然非質子配體，通過新鑒定的非質子配體結合域激活和調節ASIC3通道的開放。該項研究為深入理解ASIC通道結構和功能，探討通道的門控機制以及合理設計通道抑制劑或調節劑，提供了新思路。《神經元》在同期雜志上專門配發了評論，并在其網站上作為亮點披露（Spotlight On）。

　　該工作得到了國家自然科學基金、科技部973項目、中科院知識創新工程和上海市政府的支持，以及中國博士后基金、中科院王寬誠博士后基金和上海生科院博士后基金的資助。