科學家發現芬太尼對自閉癥樣行為的影響機制

原文地址：http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2022/6/481004.shtm

近日，同濟大學醫學院麻醉與腦功能研究所常務副所長申遠教授團隊和國內外研究團隊合作，通過動物實驗模擬，發現阿片類鎮痛藥芬太尼能通過激活mu阿片受體，引起幼年小鼠大腦前扣帶皮層（ACC）中N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）的亞基Grin2b基因啟動子區高甲基化，導致其mRNA和蛋白表達下調，最終造成新生小鼠出現自閉癥樣行為。相關研究已在《英國麻醉學雜志》在線發表。

芬太尼造成小鼠出現自閉癥樣行為示意        受訪者供圖

自閉癥譜系障礙（ASD）是一種神經系統發育性疾病，其發病機制和誘發因素尚未完全厘清。

申遠團隊與哈佛大學醫學院教授謝仲淙團隊，及同濟大學附屬上海市第一婦嬰保健院、馬薩諸塞州切爾西軍人之家醫學部、賓夕法尼亞大學的研究人員合作，針對兒童麻醉手術過程中常用鎮痛藥物芬太尼，通過對出生第6天（P6）的雌性和雄性新生幼鼠進行3次隔天注射芬太尼，以模擬幼兒進行多次麻醉手術的鎮痛過程進行研究，發現經過上述處理的小鼠在出生第30天出現明顯的自閉癥樣行為表現；而在注射芬太尼1小時后給予芬太尼拮抗劑納洛酮注射的小鼠并未出現的自閉癥樣行為。

“以上結果提示，芬太尼可能造成幼年小鼠出現遠期自閉癥樣行為表現，該效應可被拮抗劑納洛酮所逆轉。”申遠解釋說。

近年來有研究發現，大腦前扣帶皮層（ACC）功能障礙參與了ASD的發病機制，同時，臨床中也觀察到ACC受損的病人會出現社交行為異常，提示ACC在個體的社交行為中起著重要的作用。

以此為切入點，研究團隊對幼年鼠ACC腦區的NMDAR進行了觀察，發現作為阿片類鎮痛藥的芬太尼能通過激活ACC腦區的mu阿片受體，導致小鼠該區域NMDAR的亞基Grin2b基因啟動子區高甲基化，從而導致其編碼蛋白GluN2B表達下調。研究人員在小鼠出生后第6/8/10天在ACC立體定位注射一種阿片受體激動劑，同樣可在第30天誘導出自閉癥樣行為，同時出現ACC腦區Grin2b基因表達的降低。研究者進而于芬太尼處理后（P10）在ACC中注射慢病毒以過表達Grin2b，發現小鼠的自閉癥樣行為中的焦慮和社交障礙得到顯著緩解。