科學家向老年癡呆癥宣戰

　　 沒有多少事情能讓Newt Gingrich與Bob Kerrey兩位分屬美國共和黨與民主黨政治陣營的人團結起來。但2007年，在帶領委員會開展為期3年的老年人護理成本調查之后，兩位政治對手就一個“普遍的敵人”達成共識：失智癥。

　　彼時，全球診斷罹患這種病癥的人不到3000萬，但很明顯這一數字已經呈現出爆發趨勢。到2050年，目前的預測顯示，它可能超過1.3億人，屆時單就阿爾茨海默氏癥而言，美國每年的醫療費用將可能達到1萬億美元。“我們看著彼此說，‘你知道，如果我們不能控制住阿爾茨海默氏癥，那么我們什么也做不成，因為它會讓整個系統崩潰’。”美國眾議院原發言人Gingrich回憶說，“我們正面臨一場海嘯，然而現在我們卻在拿水桶對付它。”

　　不過，這一問題已經在全世界引起反響，從而給臨床醫生和科學家提供了希望。專家表示，這一即將到來的浪潮可以僅僅通過3件事平息：更多科研資金、更好的診斷和藥物以及鼓舞士氣的無論多么微不足道的勝利。

　　成本計算

　　失智癥是高收入國家的第五大死亡因素，但它確實管理成本最昂貴的疾病，因為患者需要多年連續不斷的高成本護理。然而，研究失智癥的資金與很多其他疾病相比卻相形見拙。以美國國立衛生研究院（NIH）為例，2015年該機構對失智癥的資助僅有7億美元左右，而其對心血管病的資助為20億美元，對癌癥研究的資助則為50億美元。

　　其中一個問題是可見性。其他的疾病，特別是罹患乳腺癌和感染艾滋病病毒的人已經成功倡議并獲得大量研究資助。但“對阿爾茨海默氏癥的注意力卻沒有任何可比擬的增加。”馬里蘭州非盈利組織“我們一起抵抗愛爾茨海默氏癥”的主席與共同創始人George Vradenburg說。

　　然而，過去五年來社會和政治意識已經加強了。從政府投資中可略見一斑。法國最先采取行動，在2008年設立了阿爾茨海默氏癥國家計劃，5年間的研究經費達到兩億歐元。2009年，德國波恩神經退行性疾病中心成立，獲得每年6600萬歐元的資助。英國從2010年到2015年間在失智癥方面的研究經費翻了一倍還多，達到6600萬英鎊。歐盟通過“創新藥物計劃”和“聯合變成”項目每年在失智癥方面投入數千萬歐元。澳大利亞為期5年的兩億澳元失智癥研究目前已經開展了一半。

　　“這是一項全球挑戰，沒有哪個國家可以單獨解決這個問題。”法國里爾大學醫院神經學家和遺傳學家Philippe Amouyel說。因為Gingrich和Kerrey的推動，到目前為止美國是相關研究最大的支持者。NIH每年針對阿爾茨海默氏癥和其他失智癥的預算去年已增長到約10億美元，即便在美國政局存在紛爭的情況下，未來幾年其相關支持額度也有望增加一倍。

　　治療失智癥的答案可能在很大程度上取決于一種叫作solanezumab的新藥，該藥由印第安納州印第安納波利斯禮來制藥廠研發。這種基于抗體的療法去除了淀粉樣蛋白-β，該蛋白會堆積起來在阿爾茨海默氏癥患者大腦中形成黏性斑塊，該藥在此前涉及2100名患者的臨床試驗中初步表現出有益于認知的潛力。不過，沒有人指望有治愈性療法。專家表示，即便solanezumab的確可以延緩大腦退化，與使用安慰劑的對照組相比，它最多也只能讓認知能力提高30%~40%。

　　在科學層面，solanezumab的成功可以讓人相信關于淀粉樣蛋白的一個具有爭議性的假設，該假設認為大腦中淀粉樣蛋白-β的積累是引發阿爾茨海默氏癥的一個原因。此前淀粉樣蛋白清楚藥物的失敗曾讓很多人認為，斑塊是這種疾病的結果，而非成因。

　　擊退或延遲

　　盡管圍繞淀粉樣蛋白假設的爭議繼續存在，人們對利用藥物在早期階段清除這些蛋白的興趣不斷增長。馬薩諸塞州布萊根婦女醫院神經學家Reisa Sperling擔心，即便是輕微的失智癥也是無可挽回的腦細胞死亡的跡象。“你可以將所有淀粉樣蛋白從大腦中吸出來，或者停止其過度積累，但你不能讓那些神經元回來。”

　　這正是她帶領研究無癥狀老年癡呆癥抵抗淀粉樣蛋白療法（A4）的原因，該研究資助金為1.4億美元，是一項安慰劑對照solanezumab研究，旨在在患者表現出任何認知損害跡象之前，治療其淀粉樣蛋白水平升高。A4并非她唯一開展的臨床試驗。2016年3月，她和南加州大學阿爾茨海默氏癥治療研究所神經學家Paul Aisen啟動了一項涉及1650人的asymptomatic試驗，這些人存在淀粉樣蛋白-β積累的早期跡象。它旨在檢驗一種來自強生公司的阻止β-分泌酶的藥物，這種酶負責生成有毒的蛋白質。這些干預被稱為二級預防，因為它們靶向已經發展出淀粉樣蛋白的人。Sperling 和Aisen還計劃檢驗一級預防。

　　“我們能做的最大影響就是延遲疾病的進展。”密蘇里州圣路易斯華盛頓大學醫學院神經學家David Holtzman說。

　　二級預防意味著最終對每位過了中年的人進行淀粉樣蛋白-β檢測，盡管目前的檢測方法或者比較昂貴（大腦掃描為3000美元）或是具有侵入性（脊椎穿刺）。研究人員已經標記了十余種基于血液的潛在生物標記，但尚未獲得成功，布萊根婦女醫院神經學家Dennis Selko說。

　　不過，最終或許會證明價格低廉且易于診斷淀粉樣蛋白-β的檢測方法并沒有必要。就像一些人建議任何存在心臟病風險的患者服用低膽固醇藥物一樣，臨床醫生最終可以會向存在阿爾茨海默氏癥傾向的人提供抵抗淀粉樣蛋白的藥物，即便他們的淀粉樣蛋白還沒有呈現出陽性，Sperling說。

　　靶向操作

　　單純的膽固醇并非是心臟病的唯一原因，淀粉樣蛋白-β也并非阿爾茨海默氏癥的唯一驅動因素。還有導致絕大多數阿爾茨海默氏癥患者大腦纖維糾結的一種蛋白——牛磺酸。若干家公司正在靶向牛磺酸，但只有少數幾家制藥公司在研究其他種類的靶標。這是個問題，紐約阿爾茨海默氏癥藥物發現基金會科學辦公室主任Howard Fillit說：“我們確實需要增加靶標的多樣性。”

　　除了淀粉樣蛋白和牛磺酸之外，研究人員關注最多的一個靶標是神經炎癥，波士頓麻省總醫院神經遺傳學家Rudy Tanzi將其稱為治療阿爾茨海默氏癥的“第三條腿”。他把阿爾茨海默氏癥比作大腦中的野火。斑塊和糾結形成了最開始的灌木叢小火，但伴之而來的神經炎癥讓火越來越大。一旦火勢蔓延，Tanzi說，“撲滅引發它的灌木叢小火已經遠遠不夠”。

　　這可以解釋在考慮全面癡呆時，為什么抵抗淀粉樣蛋白的藥物會失效。對于這些人，可能減少大腦免疫細胞—— 小神經膠質細胞的發炎活性會有作用。現在，藥物研究人員正在聚焦與小神經膠質細胞功能有關的兩個基因：CD33和TREM2。然而，Tanzi表示，“還有20多個其他的基因需要關注。誰知道這些無人研究的其中一個基因是否會帶來藥物線索？”

　　研究人員還需要關注阿爾茨海默氏癥以外的其他多種失智癥。“我們不應該忽視其他的相關疾病。”倫敦大學學院神經學家Nick Fox說，特別是考慮到很多種失智癥存在共同的生物學機制。解決一種疾病可能有助于獲悉另一種疾病的治療策略。“我們需要更快地找到答案。”馬里蘭州巴爾迪莫約翰斯·霍普金斯大學愛爾茨海默式癥疾病研究中心主任Marilyn Albert說。

　　無論是否出于自愿，人們都需要面對失智癥，因為在數十年內，很多人將會有朋友或是愛人被這種疾病困擾。這是令人擔憂的問題，應該激發人們的行動，伊利諾伊州芝加哥阿爾茨海默氏癥協會公共政策總監Robert Egge說。“我們知道我們在向什么地方前進。”他說，“問題是我們能否趕在它的前面？”