科學家開發一款降解藥物，可觸發癌細胞鐵死亡

鐵死亡是一種鐵依賴性的、非凋亡性、程序性細胞死亡，因其獨特的機制在腫瘤治療和神經退行性疾病領域引起廣泛關注。近日，中國科學院杭州醫學研究所（以下簡稱杭州醫學所）研究員覃江江課題組、程向東教授團隊聯合研發了一款小分子降解藥物，該藥物可觸發癌細胞鐵死亡。相關成果于9月4日發表在藥物化學領域權威期刊《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）上。

論文圖文摘要。杭州醫學所 供圖

覃江江課題組長期致力于鐵死亡調控腫瘤轉移與免疫逃逸的分子機制及新藥研發。2024年，該課題組與程向東團隊和美國德克薩斯大學MD安德森癌癥中心教授王凌華團隊合作，構建了晚期胃腺癌的單細胞多組學圖譜，并在此基礎上分析發現，胃腺癌在進展過程中能通過上調調控鐵死亡抵抗的關鍵酶GPX4來逃避癌細胞鐵死亡，促進疾病進展與轉移。據此合作團隊發現，抑制GPX4或其它相關通路誘導鐵死亡可顯著緩解腫瘤生長和轉移，并增強免疫治療療效。

GPX4是調控鐵死亡抵抗的關鍵酶且在腫瘤中高表達，是抗腫瘤藥物開發的有效靶點。覃江江課題組前期開發了靶向GPX4的小分子抑制劑，但因GPX4的結合口袋較淺，這些小分子抑制劑均在藥代動力學和選擇性等方面存在局限性。

與傳統小分子抑制劑占位驅動不同，以事件驅動為基礎的靶向蛋白質降解 (TPD) 代表了一種新興的治療策略。目前已報道的靶向蛋白降解劑PROTAC可實現選擇性降解 GPX4。然而，現有PROTAC技術因主要集中招募CRBN或VHL E3泛素酶而面臨脫靶效應和耐藥性等問題。

為解決脫靶和耐藥性問題，覃江江課題組聯合程向東團隊設計開發了基于熱休克蛋白90（HSP90）分子伴侶復合物的蛋白質降解劑，其可通過降解內源性GPX4觸發癌細胞鐵死亡。

據介紹，HSP90是一種分子伴侶，廣泛表達于腫瘤中，其可通過招募多種E3泛素連接酶復合物促進蛋白質降解，有望成為新型靶向蛋白質降解的策略。

聯合團隊發表的論文展示了一種通過招募腫瘤中過表達的HSP90及其復合物實現蛋白質降解的創新策略，為解決傳統PROTAC耐藥或者在VHL或CRBN內源性低表達或者突變的細胞系提供了潛在的手段。覃江江表示，盡管降解過程中涉及的E3連接酶機制尚不完全明確，但該研究仍為基于伴侶的TPD策略提供了新的方向。

相關論文信息：

https://pubs.acs.org/doi/epdf/10.1021/acs.jmedchem.4c01518