科學家揭示了晚期癌癥患者的治療的關鍵信號軸

發布時間：2023-04-13 10:35 原文鏈接：科學家揭示了晚期癌癥患者的治療的關鍵信號軸

腫瘤內復雜性對成功治療癌癥提出了重大挑戰。一種能自我更新的稀有干細胞亞群；即癌癥干細胞（CSCs），加劇了這種異質性。大量證據表明免疫細胞在調節CSC中的重要性。由于來自浸潤的CD8+T細胞的效應反應的截斷，CSC的存活得到了進一步的保證。

在腫瘤微環境（TME）中，由于長期的抗原暴露和免疫抑制環境，CD8+T細胞經歷增殖和效應功能的分級喪失。在這種“耗盡”狀態下，它們表現出共抑制受體的持續過度表達。這些低反應性耗盡的CD8+T細胞不能調節腫瘤生長。

因此，在過去的十年里，許多研究都集中在活化耗盡的CD8+T細胞上。一些免疫檢查點抑制劑在臨床試驗中顯示出積極的治療反應。然而，靶細胞內的差異限制了它們的成功率。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36971604/

近日，來自西孟加拉邦大學的研究者們在Cancer Res.雜志上發表了題為“Terminally exhausted CD8+ T cells resistant to PD-1 blockade promote generation and maintenance of aggressive cancer stem cells”的文章，該研究表明靶向LAMP3/NRP1-VEGFR2軸可能是CD8+T細胞浸潤有限和TTEX頻率高的晚期癌癥患者的治療策略。

腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）群體的異質性限制了對癌癥的免疫治療效果。在兩個耗盡的CD8+TIL亞群（progenitor-exhausted，TPEX；terminally-exhausted，TTEX）之間，TTEX細胞對抗PD1治療仍然沒有反應。破譯PD1耐藥的TTEX細胞是否以及如何參與腫瘤促進可以改善對免疫療法的反應。

在這里，研究者報道了TTEX細胞通過調節癌癥干細胞（CSC）積極參與腫瘤進展。在免疫浸潤不良（CD8+TIL低）的晚期人類乳腺癌和卵巢癌中，TTEX細胞與CSC頻率升高密切相關。TTEX在體外直接上調CSC頻率，不受抗PD1治療的影響。受TTEX影響的CSCs具有高度克隆性，并表現出多藥耐藥表型，過表達藥物外排泵，如ABCC1和ABCB1。

這些CSC具有高度侵襲性，表現出內陷足發育增加和cofilin、CXCR4和MMP7表達升高。TTEX培養CSC的侵襲特性以及上皮-間充質可塑性增加了體內轉移。TTEX增加了CSC中細胞表面水平和VEGFR2的激活，VEGFR2沉默或抑制逆轉了TTEX對CSC的刺激作用。TTEX表面的LAMP3和NRP1刺激CSC中的VEGFR2以促進侵襲性。

TTEX通過LAMP3/NRP1-VEGFR2級聯介導的CSC攻擊。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36971604/

綜上所述，該研究表明，在TTEX細胞上中和LAMP3/NRP1對免疫浸潤不良的患者可能有治療益處。因此，LAMP3/NRP1可以作為潛在的藥物靶點；這需要從大量的人類腫瘤樣本中進行徹底的驗證。（生物谷 Bioon.com）