科學家揭示靈長類早期胚胎發育多能性的變化模式

　　8月28日，《基因組研究》（Genome Research）以Single cell RNA-sequencing reveals the existence of naive and primed pluripotency in pre-implantation rhesus monkey embryos為題，在線發表了中國科學院昆明動物研究所鄭萍課題組和中國科學院上海生命科學研究院計算生物學研究所韓敬東課題組合作的研究成果。該研究通過單細胞轉錄組方法，分析了獼猴著床前胚胎發育過程中，早期細胞命運分化調控，并重點研究了四個囊胚發育階段（早期囊胚，中期囊胚，晚期囊胚，孵化囊胚）和上胚層細胞（Epiblast cells）多能性的動態變化。發現獼猴早期胚胎細胞命運決定模式和調控與人類胚胎極其相似，首次揭示了靈長類著床前胚胎中存在發育多能性由原始態(naive)向始發態(primed)的轉變過程。

　　發育多能性是指一種細胞分化為其他細胞類型的潛能。在早期胚胎發育過程中，胚胎細胞的多能性隨著發育的推進而逐漸下降。從受精卵到早期的卵裂球，細胞具發育全能性（totipotency），能發育為胚胎和胚外組織；而當胚胎發育至囊胚期，內細胞團的上胚層細胞(Epiblast cells)便失去了發育形成胚外組織的能力，但仍保留形成胚體的能力，即發育多能性（pluripotency）。多能性狀態隨著發育程度的不同，可以分為原始多能態（Naive pluripotency）和始發多能態（primed pluripotency）。原始多能態較始發多能態具更強的嵌合體形成能力和發育潛能，兩者在雌性細胞X染色體的激活狀態、表觀遺傳特征、代謝特征及多能性調控網絡等方面存在顯著差異。

　　已知在嚙齒類中，著床前的上胚層細胞處于原始多能態（Naive pluripotency），在著床后轉換為始發多能態（Primed pluripotency），因此很容易從著床前胚胎中建立具原始多能態的胚胎干細胞系。在靈長類中，早期胚胎多能性狀態的變化模式尚不清楚。但是，從人和非人靈長類著床前胚胎中建立的胚胎干細胞系，都表現出始發多能態特征，提示靈長類早期胚胎的多能性變化模式可能不同于嚙齒類。

　　為了研究靈長類早期胚胎多能性的動態變化，研究人員收集了獼猴囊胚發育的4個時期，對每個時期上胚層細胞進行了單細胞轉錄組分析，通過在蛋白編碼基因層面以及非編碼因子層面（包括轉座子和長非編碼RNA）的分析，以及構建多能性網絡相關基因等計算方法，發現靈長類著床前胚胎細胞的發育多能性存在不同的狀態。在早期（Early blastocyst）和中期囊胚（Middle blastocyst）時期，上胚層細胞處于原始多能態，此后原始多能性特征丟失，并逐步獲得始發多能態特征。因此，不同于嚙齒類，靈長類的原始多能態存在的時間窗口極其短暫。該研究解釋了靈長類原始多能態胚胎干細胞難以獲得的原因，也為如何從囊胚中直接建立具原始多能態靈長類多能干細胞提供了適合的時間窗口。

　　韓敬東課題組的劉登輝和鄭萍課題組的王鑫軼、何大健、孫春麗為文章共同第一作者，韓敬東和鄭萍為文章共同通訊作者。該工作得到中科院先導專項B（XDB13010600）、先導專項A（XDA01010203，XDA01010303），以及動物進化與遺傳前沿交叉卓越創新中心等的支持。