科學評價不應是任人打扮的小姑娘|專訪陳列平

　　編者按：

　　2016年12月，由復旦大學和中植集團共同設立的“復旦-中植科學獎”頒發給了James Allison和Tasuku Honjo，二人因在腫瘤免疫治療領域里的貢獻而獲獎。而在這一領域做出重要貢獻的華人科學家、耶魯大學教授陳列平意外落選，令人遺憾。多位知名華人學者第一時間聯系“知識分子”，對該獎表示質疑。根據復旦-中植科學獎評獎秘書處此后的回應，此次獎項評審“由國際專家委員會依照章程獨立完成，獲獎人通過無記名投票產生”，并認為海內外華人學者的質疑聲是“一種正常的學術爭議”。兩位獲獎人的工作是否名副其實，怎樣評價國際腫瘤免疫領域主要學者的貢獻，如何看待影響科學評價的話語權問題，就此陳列平教授近日在接受訪談時首次公開表達了自己的觀點。

　　問：你是什么時候知道“復旦-中植獎”評選結果，當時心情是怎樣的？

　　陳列平：是朋友看到“復旦-中植科學獎”評選結果的新聞后告訴了我。我對這個結果很遺憾，雖然你做了工作，但沒被同行認可。我原來一直持“清者自清”的態度，相信科學界是有公正的。但我現在已開始對這點持懷疑態度，特別是上次臺灣的唐獎（Tang Prize）頒發后，我的感覺像是自己的工作被別人剽竊了一樣。這個事情一再發生，我覺得有些奇怪，為什么有些人的工作沒做得非常出色，通過宣傳容易獲獎，而做出貢獻的人反而不會得到認可。

　　Allison工作的原創性“值得推敲”

　　問：在你看來，應如何評價Allison在腫瘤免疫領域的工作？

　　陳列平：在現在的宣傳里，James Allison對腫瘤免疫的貢獻有兩個：一是他發明了CTLA-4抗體來治療腫瘤，后來的臨床實驗證明對病人有效；二是他提出CTLA-4是第一個免疫檢查點（immune checkpoint），而其他有免疫抑制作用的分子包括PD-1/PD-L1，都屬于免疫檢查點分子，都是在他之后發現的。

　　那么事實是什么樣的？CTLA-4的基因早在1987年就已被法國Pierre Golstein實驗室克隆（1）。1991年，Peter Linsley首先鑒定了CTLA-4的配體是CD80（2）。1994年，Jeffrey Bluestone用抗體阻斷CTLA-4和配體的結合，發現免疫反應有顯著增強，首次提出CTLA-4有免疫抑制功能（3）。1995年， 加拿大Tak Mak和美國Arlene Sharpe的實驗室報道CTLA-4基因敲除小鼠會自發出現嚴重的自身免疫性疾病并迅速死亡（4，5）。這些結果都支持CTLA-4有免疫抑制功能的說法。

　　Allison的主要工作是用了這些概念。1996年，他在動物實驗中證明用CTLA-4抗體可增強免疫并治療動物腫瘤（6），毋庸置疑，這是腫瘤免疫一項重要的工作。但是前期所有的基礎研究和發現，都是別人做出來的，因而這個工作的原創性就值得推敲了。后續的臨床工作（不是Allison的工作）證明CTLA-4抗體僅對15-20%晚期惡性黑色素瘤有治療效果（7），但因其對人體嚴重的毒副作用，在后續其他腫瘤（包括肺癌、前列腺癌、卵巢癌等）的臨床試驗中均以失敗告終（8）。截止目前，FDA也僅于2011年批準該藥用于黑色素瘤的治療（7，8）。在這之前，白細胞介素2（IL-2）也在晚期惡性黑色素瘤中達到了相似的治療效果（9），并已被美國FDA在1998年批準上市。因此，從腫瘤免疫治療歷史的角度來看，CTLA-4抗體并不是第一個有效的腫瘤免疫治療藥物，也沒有廣泛應用價值，因此并不是一個突破性的腫瘤免疫治療藥物。相對與具有突破性治療意義的PD-1/PD-L1抗體治療，無論從療效，毒副作用，還是應用范圍，都相差甚遠。

　　免疫檢查點（immune checkpoint）這個詞從文獻上看，最早應該是出現在2006年Korman，Peggs和Allison的一篇綜述文章上（10）。如今這個名稱已是包羅萬象，概念不僅遠超出CTLA-4，還包括了PD-1/PD-L1以及后續所有其他對免疫反應有抑制作用的分子。如上所述，CTLA-4的免疫抑制作用是由Bluestone所發現，而且之前的文獻對這一類有免疫抑制作用的細胞表面蛋白已有許多類似的描述，我也曾造出一個名詞“共抑制”（coinhibition）來描述這個現象（11），但這些名詞都沒有火起來。為啥“免疫檢查點”就能火起來呢？這個就和怎么宣傳有關系了。也就是我下面還要說的話語權的問題。

　　從科學的意義上來說，免疫檢查點是一個含糊、無法界定的詞。試想，如果用這個詞來界定全部有免疫抑制功能的分子，那么范圍就太大了。在CTLA-4的抑制功能被發現之前，有許多這樣的免疫抑制分子已經被發現：如細胞因子（IL-10, TGF-beta等）， 細胞代謝產物（PGE2, IDO等） 以及各式各樣的細胞表面蛋白、細胞內蛋白等等。如果是用這個詞來特指細胞表面有免疫抑制作用的分子，那么在CTLA-4之前，也已經有幾個細胞表面分子被發現有免疫抑制功能，比如Fas配體，在1996年就已經被發現在腫瘤里過度表達并通過誘導凋亡來抑制T淋巴細胞對腫瘤細胞的攻擊（12）。綜上所述，CTLA-4既不是第一個有免疫抑制作用的分子，也不是第一個細胞表面有免疫抑制作用的分子。所謂的免疫檢查點實際上只是改頭換面后出現的一個詞匯，并不代表一個原創的概念。另外，現在臨床上所用的CTLA-4抗體，一個主要的作用機制已被證實是去除調節性T淋巴細胞（13），所以用“免疫檢查點”來描述CTLA-4, 實際上已經是名不副實了。

　　“免疫檢查點”概念將引發混亂和不利影響

　　問：剛剛說到免疫檢查點包羅萬象，實際上，在腫瘤免疫領域，PD-1/PD-L1通路與CTLA-4的作用完全不同，為什么不能用免疫檢查點來大而化之呢？

　　陳列平：這里有幾個基礎的問題，需要向大家澄清一下，細節可以參考最近的綜述文章（14）。PD-1/PD-L1抗體治療，在原理上并不是增強免疫反應，而是把病人自身應該有的，但在腫瘤生長中被弱化的反應帶回到常態。這也是概念上改變我們對腫瘤免疫認識的東西，姑且先稱為“免疫正常化”。雖然客觀上我們見到了增強的免疫反應，但這才是機體對腫瘤正常的反應。如果用這個原理和其他腫瘤免疫治療比較，你就可以看出不同之處。

　　CTLA-4的抗體（商品名Ipilimumab）就是增強免疫反應的，而不是正常化。為什么這么說呢？試問腫瘤生長過程中，有CTLA-4過度表達或者增加功能嗎？沒有。有它的配體的過度表達或者功能異常嗎？也沒有！沒有缺陷當然也就沒有正常化的問題。所以Ipilimumab的作用是把免疫反應提高到了比正常水平還要高的高度，高于正常的代價就是毒副作用。根據這個原理，IL-2、干擾素治療、細胞治療，包括現在熱門的CAR-T治療，在原理上都屬于這一類，也就是把免疫反應提高到一個正常以上或者正常水平達不到的高度，這個用最大化免疫反應治療腫瘤的概念，現在還是免疫治療的“主流”方向。但我認為，接下來5-10年，這個概念會被慢慢淡化，而免疫正常化的概念會逐步取而代之。

　　我們從PD-1/PD-L1免疫學和抗體治療中學到的另一個重要的原理，就是腫瘤免疫治療需要針對腫瘤微環境，也就是局部化的治療。免疫學家花了很長時間，最終才搞清在腫瘤病人身上，免疫反應全身衰竭的情況是很罕見的。就算是終期病人，血中或者骨髓中都能分離到特異識別腫瘤的淋巴細胞，后來還有人發現其他臟器包括肝和肺中的免疫也是正常的，甚至于在腫瘤內部也能發現相當部分功能正常的淋巴細胞。既然全身到處都是抗腫瘤免疫細胞，那為什么腫瘤還會長起來呢？我們2002年的發現以及后續的一系列工作表明，在腫瘤生長過程中，觸發了免疫反應，在腫瘤中才出現了B7-H1，這才有了一個局部的免疫缺陷，這個缺陷甚至可以小到只在腫瘤和識別腫瘤的淋巴細胞之間的界面上。現在我們終于知道，問題就發生在腫瘤部位，用專業術語來說就是在腫瘤微環境里出現一個局部的免疫缺陷，造成了一個很小范圍內的免疫抑制。PD-1/PD-L1抗體的作用就是把這個小范圍內的免疫抑制去除，換句話說也就是把“彈藥”送到真正的“前線”上去，這也是這種療法毒性低的主要原因。CTLA-4及其配體并沒有選擇性出現在腫瘤里，而是全身廣泛分布，所以大量的“彈藥”都浪費在其他無關的地方，這些彈藥還不時地“爆炸”，引起副作用。

　　從這些基本的原理來看，用免疫檢查點這么一個含義模糊的術語來包括腫瘤免疫里面這些完全不同的概念，的確有誤導之嫌。我個人認為，這種概念的混淆，也將對將來的腫瘤免疫治療的藥物研發，產生不利的影響。

　　陳列平實驗室的代表性工作

　　問：請介紹一下你的實驗室在腫瘤免疫領域做了哪些工作。

　　陳列平：上世紀90年代初，我們注意到腫瘤生長過程中出現局部免疫反應抑制這個現象，堅定了我們尋找在腫瘤部位出現的免疫抑制分子的決心，并假設這類分子不僅是造成腫瘤免疫逃逸，也會是造成腫瘤免疫治療失敗的主要原因。1999年，我們的實驗室首次報告了從人的正常細胞和腫瘤細胞里克隆并鑒定了第一個這樣的分子，并證明這個分子有免疫抑制功能，命名為B7-H1（15）。我們發現，這個蛋白在體外可刺激人淋巴細胞分裂，但會伴隨大量的IL-10的產生以及淋巴細胞凋亡。因為IL-10有明確的免疫抑制作用，而且淋巴細胞加速凋亡，我們當時得出結論，B7-H1結合T細胞上一個未知受體產生免疫抑制功能（15）。現在的發現表明，B7-H1造成免疫抑制作用的機理比我們當時想象得還要復雜得多。在接下來的幾年時間里，我們花了很多時間尋找B7-H1抑制腫瘤免疫反應的機理。三年后，也就是2002年，我們實驗室發表了另一篇文章，證明B7-H1蛋白在許多人腫瘤里（肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、結腸癌等）大量地表達，而在正常組織里罕見，而且B7-H1蛋白的表達主要是由γ-干擾素誘導出來（16）。這個發現馬上提示我們，T淋巴細胞一旦和腫瘤接觸，釋放γ-干擾素，這就顯示出了局部的免疫抑制作用，這也是我們現在說的適應性抵抗（adaptive resistance）理論的由來（17）。

　　 根據這個發現，我們設計用單克隆抗體阻斷B7-H1和PD-1的結合，單克隆抗體不僅在人腫瘤細胞和淋巴細胞的培養系統中可以消除局部免疫抑制，還在小鼠腫瘤模型中取得了不錯的治療效果（16）。這些2002年發表的實驗結果，奠定了發展單克隆抗體用于消除免疫抑制用于治療腫瘤的基礎。受到這些實驗結果的鼓舞，我們對這個分子的正常生理功能進行了一系列的研究，包括結構功能分析、基因敲除小鼠研究以及大量的體內外免疫功能實驗并發表了一系列的文章（13）。這些實驗證明用抗體阻斷這個通路是安全的，不會對正常生理功能產生大的影響。于是我們決定用單克隆抗體用于治療腫瘤。我還發起并參與組織了2006年起開始的第一個抗體阻斷PD-1/PD-L1通路的臨床試驗。從2010年發表第一篇臨床治療效果文章至今（18），這個治療方法已經在幾乎所有晚期實體瘤以及部分血液腫瘤中進行了臨床試驗并取得了不錯的效果。我們還開發出PD-L1的腫瘤組織染色方法，也就是現在用于預測抗PD1/PD-L1抗體臨床效果的檢測方法。這些工作涉及到大量的人力、物力并由學校，制藥廠、醫院和監管部門多方參與，而且還是在腫瘤免疫處于低潮的時候開始的，其中的曲折經歷我就不多說了。

　　Honjo對腫瘤免疫“并沒有實質性貢獻”

　　問：我們知道Tasuku Honjo發現了PD-1基因，你能評價一下他的工作嗎？

　　陳列平：Honjo的貢獻主要是在基礎免疫學，對腫瘤免疫并沒有什么實質性的貢獻。他的實驗室早在1992年就從凋亡的小鼠B細胞系中克隆了PD-1（19），但他的研究興趣一直在B細胞以及自身免疫方面。PD-1基因敲除小鼠會緩慢發展自身免疫癥狀，這些工作支持PD-1的免疫抑制功能，并提示PD-1有可能參與自身免疫性疾病的發生發展（20）。因為PD-1在所有活化的淋巴細胞表面都會表達，并沒有腫瘤的選擇性，他沒有意識到這些發現和腫瘤免疫的關聯，要不然也不會在克隆了PD-1整整十年后，才發現我們揭示這個通路在腫瘤免疫里的逃逸功能以及治療潛力的工作（16）。Honjo實驗室后來的主要工作是和Clive Wood一起（共同通訊作者）發現B7-H1可以作為PD-1的配體（21），這樣就把B7-H1在腫瘤免疫里的逃逸功能以及阻斷后有治療潛力的發現聯系到PD-1上去，說明除了B7-H1，PD-1也可以作為治療的靶子。現在臨床結果已證實PD-1和B7-H1抗體療效很相似，說明這一對分子的結合在體內起了主要的抑制作用。

　　在這里還要提一下將B7-H1發現一年后被改名為PD-L1這件事（21）。這個改名如果目的是強調B7-H1作為PD-1的配體，在科學上是不嚴謹的。原因有二：其一，改名會造成文獻的混亂；其二，配體和受體常常不是絕對的，同一個蛋白可以是配體，也可以是受體。這在當時已經有很多先例。后續的研究也證實，B7-H1可以作為PD-1的受體（22）。綜上所述，Honjo的貢獻主要是在鑒定PD-1/PD-L1通路，但如果將這些工作當成是對腫瘤免疫研究的貢獻，是很牽強的。

　　包裝與宣傳正在影響科學評價

　　問：你如何看待腫瘤免疫領域同行之間的評價？目前的評價是否公正？

　　陳列平：腫瘤免疫治療領域經歷了很長一段時間的探索和嘗試后，發展到現在，許多科學家做出了艱苦卓絕的努力。但現在公共輿論上幾乎是一邊倒地宣傳Allison，實際上，這與他的團隊強有力的包裝和宣傳有很大關系。比如2013年Science雜志介紹腫瘤免疫治療為“十大年度科學突破”的封面文章（23），以及在2015和2016的New York Time上的文章（24，25），通過少提或不提其他人的工作來誤導公眾，在描述其他科學家在腫瘤免疫治療的成果時，只提Allison的名字，造成這些貢獻都是由他取得的印象。所以現在公眾所知道的情況和科學事實已經相差甚遠。約翰？霍普金斯大學Drew Pardoll教授就曾寫過一篇題為“Immunotherapy: It Takes a Village” 的文章（26）來澄清事實，比較公正地描述了腫瘤免疫治療領域許多科學家的工作。

　　日本科學家近十年來，年年斬獲包括諾貝爾獎在內的國際大獎，除了確實做出高水平工作外，和他們強有力的包裝宣傳也是分不開的。比如日本在瑞典設有專門的辦公室，向瑞典的諾貝爾委員會以及各大學宣傳滲透，這早已是不宣的秘密。

　　對腫瘤免疫學的貢獻，應該提到的人是Steve A. Rosenberg，他也是我非常尊敬的學者和醫生。從他最早參與鑒定IL-2，到后來用IL-2治療腫瘤，以及后續在轉輸淋巴細胞治療（adoptive cell therapy）方面大量開創性的工作，在我看來，他對腫瘤免疫的貢獻是超出Allison和Honjo的。

　　問：國外媒體對華人學者工作的報道是否公正呢？

　　陳列平：美國社會的英文媒體控制了西方的主要輿論陣地。外國人包括中國人的工作，也包括在美國的華人科學家的工作很多時候會被有意識或“無意識”地忽略或貶低。這實際上是一個話語權問題。為什么華人科學家缺少話語權？就這個問題，我曾經請教過著名生物學家、CUSBEA項目的發起人吳瑞先生（Ray Wu）。吳老上世紀40年代末就到美國留學直到2008年去世，在美國學習工作近六十年。吳老去世前幾年，我和他都擔任臺灣中央研究院的咨詢顧問，他還是我們專業組主席。我記得2006年在從紐約飛往臺北去參加年度咨詢會的飛機上，我們對這個話題聊了很長時間。他告訴我，40年代的猶太裔科學家，遭受美國本土以及來自歐洲其他族裔科學家的排斥，地位很低，說話沒人聽。但到了60、70年代，這種情況好了很多，猶太人已漸漸地掌握了話語權。而現在的中國人就像當年的猶太人，有很多出色的科學家，但沒有話語權，沒有渠道來發表自己的聲音，所以不管是在中國還是在美國的華人科學家，都還有很長的路要走。他還認為，相對于其他亞洲國家到美國留學和工作的科學家，大陸的科學家更有正義感、會相互幫助，將來最有希望。吳老當年說的這些話，都還留在我的筆記本上。

　　問：那么猶太裔科學家如何掌握話語權？它對華裔有哪些啟示？

　　陳列平：猶太民族跟其他民族確實有很多理念上不一樣的地方。我接觸的猶太裔朋友和學生，在他們的理念中，事業發展到了一定程度，就要學做管理。換句話說，他們有掌握話語權的欲望。在美國主要高校，校長以及院系主任大批都是猶太裔教授擔任。舉個例子，我所在的耶魯大學，一半以上的校長、系主任都是猶太裔。久而久之，學校話語權的歸屬就不言而喻了。這一點就跟中國人大不一樣，中國教授大多數屬于那種學術性學者，不愿意花時間進入管理層。一開始我覺得是語言能力比較差的原因，后來我才發現，這是觀念上的問題，有些人有機會但也沒那么做。雖然很多情況是融入不進去，但更多時候是他們不愿意這樣做。華人要想在科學界要掌握一定的話語權，如果沒有這個觀念的轉變，則很難發生根本性的改變。

　　現在學術界的風氣和我在上世紀80年代到美國求學時已大不一樣。特別是在近十年里，美國政府科研經費緊縮，許多科學家開始抱團，形成一個個小山頭或團體，通過宣傳包裝自己甚至排擠其他人，以爭取經費或壟斷獎項，而且這種局面有愈演愈烈的趨勢。在競爭中，話語權是可以起到舉足輕重作用的。在科學領域這樣一個大家都認為是最講道理的地方，我越來越感覺到，我們經常掛在嘴邊上的公正和公平，它不是“自動”就來的，而是要“爭取”的。