首選紅霉素，療效最為可靠。此外，強力霉素、利福平、磺胺類藥及氟喹諾類藥物亦可選用。輕癥患者，可口服紅霉素，中重度患者應靜脈給藥，病情緩解后可改為口服，療程為14～21天。對并發空洞及肺化膿性病變者，療程可適當延長至4周或更長。在危重病例，可加用利福平，或加用氟喹諾酮類藥物，如環丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星、左氧沙星等。新型大環內酯類抗生素，如克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素有望替代紅霉素，也有應用亞胺培南、復方新諾明和克林霉素治療成功的報道。氨基糖甙類抗生素、青霉素和頭孢菌素對本病無效。
軍團菌肺炎為一全身性疾病，重者可發生多器官的并發癥，積極治療并發癥十分重要。如救治低鈉血癥，休克，呼吸衰竭，DIC等，胸腔積液量多時，可穿刺引流。急性腎功能衰竭時，應做血液透析治療。