由于很多其他疾病也常常出現上述三個主要癥狀，因此必須與以下疾病作鑒別：
1.腫瘤
頜面深部腫瘤也可引起開口困難或牙關緊閉，因為腫瘤在深部不易被查出，而誤診為顳下頜關節紊亂綜合征，甚至進行了不恰當的治療，失去了腫瘤早期根治的良機。因此，當有開口困難，特別是同時伴腦神經癥狀或其他癥狀者，應考慮是否有以下部位的腫瘤：①顳下頜關節良性或惡性腫瘤，特別是髁狀突軟骨肉瘤。②顳下窩腫瘤。③翼腭窩腫瘤。④上頜竇后壁癌。⑤腮腺惡性腫瘤。⑥鼻咽癌等。
2.顳下頜關節炎
（1）急性化膿性顳下頜關節炎 關節區可見紅腫，壓痛明顯，尤其不能上下對咬，稍用力即可引起關節區劇痛。
（2）類風濕性顳下頜關節炎 常伴有全身游走性，多發性關節炎，尤以四肢小關節最常受累，晚期可發生關節強直。
3.耳源性疾病
外耳道癤和中耳炎癥也常放射到關節區疼痛并影響開口和咀嚼，仔細進行耳科檢查不難鑒別。
4.頸椎病
可引起頸、肩、背、耳后區以及面側部疼痛，容易誤診。但疼痛與開口和咀嚼無關，而常常與頸部活動和姿勢有關。有的可有手的感染和運動異常。X線片可協助診斷頸椎有無骨質變化，以資鑒別。
5.莖突過長癥
除了吞咽時咽部疼痛和感覺異常外，常常在開口、咀嚼時引起髁狀突后區疼痛以及關節后區，耳后區和頸部牽涉痛。X線片檢查容易確診。
6.癔病性牙關緊閉
癔病性牙關緊閉如和全身其他肌痙攣或抽搐癥狀伴發，則診斷比較容易。此病多發于女青年，既往有癔病史，有獨特的性格特征，一般在發病時有精神因素，然后突然發生開口困難或牙關緊閉。此病用語言暗示或間接暗示（用其他治療法結合語言暗示）常能奏效。