1、一般認為是人體內胰島素的接收器出現了問題,所以如果不徹底修復胰島素的接收器,而單純的刺激胰島素的分泌,是無法從根本上治療胰島素抵抗的.雙胍類藥物二甲雙胍正是解決這個問題的金鑰匙,這已被多項臨床和實驗室研究證實.目前能夠降低胰島素抵抗的方法主要有雙胍類藥物二甲雙胍、血管緊張素轉換酶抑制劑、胰島素增敏劑等.
2、升糖激素(胰高血糖素、糖皮質類固醇、兒茶酚胺、生長激素)；葡萄糖毒性作用；游離脂肪酸的毒性作用；糖尿病酮癥酸中毒、尿毒癥、肝硬化、感染、惡性腫瘤；中心性肥胖。
3、細胞因子、小分子介質、內毒素等.所有這些因子均可消弱胰島素對糖代謝作用,造成糖耐量減低乃至顯性糖尿病,2型糖尿病中胰島素抵抗可發生在受體前、受體或受體后,而主要還是在受體后.此外,母體營養不良可使胎兒營養不良,使胰島B細胞發育不良,胰島素分泌障礙,可于成年期發生糖耐量減低和2型糖尿病.
4、有發生在靶細胞內的原發性缺陷,如胰島素結合和作用缺陷；胰島素信號鏈的基因突變、缺失,受體表達降低,前受體加工障礙；葡萄糖轉運蛋白移位障礙；胰島素降解加速,酪氨酸激酶活性減低,胰島素受體底物—基因序列變異.亦有一些繼發性因素影響靶細胞對胰島素的敏感性,諸如抗胰島素受體抗體。