（1）糖皮質激素和免疫抑制劑總的說來糖皮質激素對本病療效不顯著，但對炎性肌病、間質性肺病的炎癥期有一定療效；在早期水腫期、關節痛和肌痛亦有療效。劑量為潑尼松30～40mg/d，連用3～4周，漸減至維持量l0～15mg/d。免疫抑制劑對皮膚硬化的治療的研究文獻不多。常用環孢霉素A、環磷酰胺、硫唑嘌呤等，有報道對皮膚關節和腎臟病變有一定療效，與糖皮質激素合并應用，常可提高療效和減少糖皮質激素用量。
（2）青霉胺在原膠原轉變成膠原的過程中，需要單胺氧化酶參與聚合和交叉聯結。青霉胺能將單胺氧化酶中的銅離子絡合，從而抑制新膠原成熟，并能激活膠原酶，使已形成的膠原纖維降解。常見的不良反應有發熱、厭食、惡心、嘔吐、口腔潰瘍、味覺異常、皮疹、白細胞和血小板減少、蛋白尿和血尿等。
（3）甲氨蝶呤歐洲抗風濕聯盟推薦的治療指南針對皮膚硬化的惟一治療推薦是甲氨蝶呤，2項高質量的隨機對照試驗結果表明，甲氨蝶呤口服或肌肉注射，可改善系統性硬化癥相關的皮膚病變進展，因此，推薦用于系統性硬化癥的皮膚病變。
（4）其他近年來，有文獻報道使用松弛素、伊馬替尼、CD20單抗、TGF-β抗體等多種新的治療方法治療皮膚硬化均取得不錯療效，但是目前尚未得到廣泛推廣使用，可以考慮用于難治性患者。