紅斑狼瘡為何在女性中更常見，X染色體提供新答案

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覆蓋某些X染色體副本（人工著色）的蛋白質-RNA復合物導致自身免疫性疾病患病率偏向女性。圖片來源：倫納特·尼爾森/科學圖片庫

為什么女性比男性更容易患紅斑狼瘡等自身免疫性疾病？對這種差異的新解釋已經出現：通常在女性一半的X染色體上發現的分子涂層可能會引起不必要的免疫反應。該研究發表在新一期《細胞》雜志上。

在所有自身免疫性病例中，女性約占80%，其中包括狼瘡和類風濕性關節炎等疾病。然而，這種“性別偏見”一直都是個謎，科學家無法解釋。

一個主要的“嫌疑人”是X染色體。X染色體失活掩蓋了大多數女性XX細胞中一條X染色體的活性，使它們的X連鎖基因的“劑量”與男性中典型的XY細胞的“劑量”相等。這個過程是高度物理的：被稱為XIST的長鏈RNA盤繞在染色體周圍，吸引數十種蛋白質形成復合物，有效地扼殺了內部的基因。

然而，并非所有基因都保持沉默，那些逃避X染色體失活的基因被認為是一些自身免疫性疾病的基礎。此外，XIST分子本身可啟動炎癥免疫反應。

大約10年前，美國斯坦福大學醫學院研究發現，許多與XIST相互作用的蛋白質，成為自身抗體的攻擊目標。這導致自身免疫性疾病的慢性炎癥和損害出現。由于XIST通常僅在XX細胞中表達，因此認為攻擊XIST相關蛋白的自身抗體，對女性來說可能比對男性更嚴重。

為了驗證這個想法，研究團隊對雄性小鼠（它們通常不表達XIST）進行了生物工程改造，以產生一種不會靜默基因表達但確實形成特征性RNA-蛋白質復合物的XIST形式。隨后在小鼠中誘導了一種狼瘡樣疾病，結果發現表達XIST的動物比不表達XIST的動物具有更高的自身抗體水平。它們的免疫細胞也處于更高的警戒狀態，這是自身免疫攻擊易感性的標志。

值得注意的是，在狼瘡、硬皮病和皮肌炎患者的血液樣本中也發現了相同的自身抗體。這證明XIST及其相關蛋白質是人體免疫系統難以忽視的東西。人類數據驗證了在小鼠中觀察到的XIST相關機制與人類自身免疫性疾病直接相關。針對這些自身抗體的診斷可幫助臨床醫生檢測和監測各種自身免疫性疾病。