紅肉在結直腸癌發生和發展中的作用

　　結直腸癌（大腸癌，CRC）是對初始在結腸或直腸部位的組織發展形成的癌癥統稱。它是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一。

　　根據世界衛生組織下屬國際癌癥研究機構（IARC）發布的2020年全球最新數據顯示，結直腸癌是僅次于乳腺癌和肺癌的第三大常見癌癥，患者占比高達9.4%，其中中國結直腸癌患者占全球31%。結直腸癌導致的死亡人數在中國癌癥死亡人數排行榜中位列第五。

　　IARC工作組在2015年時調查了800多項研究，最有影響力的證據已經顯示出食用紅肉和加工肉類與包括結直腸癌在內的十幾種癌癥之間存在聯系。

　　已知較高的紅肉和加工肉攝入量、較低的膳食纖維、較高的酒精攝入量和較低的受教育程度等因素都是結直腸癌的風險因素。然而，這些因素對患者直接導致突變的作用仍有待闡明。

　　北京時間6月18日，發表在國際腫瘤研究頂級期刊、美國癌癥研究協會雜志 Cancer Discovery （IF=29.5）上的一項最新研究中，來自美國哈佛大學醫學院丹娜法伯癌癥研究所腫瘤學家Marios Giannakis博士領導的研究團隊首次將結直腸突變特征與食用加工或非加工紅肉聯系起來，提供了二者之間的機制聯系，并進一步闡明紅肉在結直腸癌發生和發展中的作用。

　　臨床前模型實驗表明，食用紅肉可能會促進結腸中致癌化合物的形成，但該研究未能顯示與患者結直腸癌發展的直接分子聯系。

　　研究人員表示，目前缺乏證明結直腸癌患者具有的特定突變模式是攝入紅肉導致的。因此，確定結腸細胞中導致癌癥的分子變化，不僅可以揭示紅肉在結腸直腸癌發展中的作用，還將為癌癥預防和治療提供新的途徑。

　　在這項研究中，為了確定相關的遺傳變化，研究人員對參與三項美國全國性前瞻隊列研究（護士健康研究I/II和健康專業人員隨訪研究）900個配對的結直腸癌患者正常和結直腸癌組織進行了全外顯子組DNA測序。所有患者在診斷結直腸癌之前的幾年中都提供了關于飲食、生活方式和其他因素的信息。

　　對DNA測序數據的分析結果顯示，在正常和癌變的結腸組織中存在一些突變特征，包括一個指示烷基化的特征，這是一種DNA損傷形式。DNA的烷基化損傷可以導致復制過程中的錯配，已被認為是引起基因突變及誘發相關疾病的原因。

　　研究人員發現，烷基化特征與診斷前攝入加工或未加工紅肉顯著相關，但與攝入其他食物或其他生活方式因素無關。而且，攝入紅肉與本研究中發現的任何其他突變特征都沒有關聯。

　　在此前的研究中，Giannakis團隊發現，食用紅肉與遠端結腸的癌癥發病率有關，遠端結腸的正常和癌癥組織的烷基化損傷明顯高于近端結腸組織。

　　研究人員通過一個預測模型確定了KRAS和PIK3CA基因是烷基化誘導突變的潛在靶點。與這一預測結果一致，他們發現，攜帶KRAS G12D、KRAS G13D或PIK3CA E545K驅動了突變的結直腸腫瘤與沒有這些突變的腫瘤相比，烷基化特征的富集程度更高。烷基化特征還與患者生存相關：與損傷水平較低的患者相比，腫瘤具有最高水平烷基化損傷的患者結直腸癌特異性死亡風險高出47%。

　　該研究首次在結腸細胞中發現了一個烷基化突變特征，并將其與食用紅肉和癌癥驅動突變聯系起來。這些發現表明，食用紅肉可能導致烷基化損傷，并誘導KRAS和PIK3CA的致癌突變，從而促進結腸直腸癌的發展。這項研究提供的數據進一步支持了食用紅肉作為結直腸癌的一個重要風險因素，也為預防、檢測和治療這種疾病提供了機會。”

　　Giannakis解釋說，如果醫生能夠識別出那些具有在遺傳上容易累積烷基化損傷的個體，可以建議他們限制紅肉攝入量，以作為一種精確的預防形式。此外，烷基化突變特征可以作為一種生物標志物，用于識別結直腸癌風險較高的患者或在早期階段檢測癌癥。由于烷基化特征與患者的生存率相關，因此它也有可能作為一種預后生物標志物。但Giannakis表示，還需要進一步的研究來探索這些可能性。

　　研究人員指出，這項研究的一個局限性是研究參與者的潛在選擇偏倚，因為在隊列研究中無法從所有發病的結直腸癌病例中獲取組織標本。目前，Giannakis的團隊正在探索攝入紅肉與烷基化損傷在不同患者群體中的潛在作用。