近日，西安交通大學第一附屬醫院生物樣本信息資源中心王亞文、李曉嬌團隊在Journal of Controlled Release上發表研究論文。研究者開發了一種基于腫瘤微環境響應的納米遞藥系統，通過共遞送棕櫚酰化抑制劑2-溴棕櫚酸(2-BP)和化療藥物順鉑(DDP)，實現了對PD-L1抗體耐藥性黑色素瘤的有效治療。
免疫檢查點阻斷療法在腫瘤治療領域取得了革命性進展，然而腫瘤微環境(TME)中PD-L1（一種關鍵的免疫檢查點分子）的動態調控機制導致相當比例患者對PD-L1抗體治療產生耐藥。研究表明，這種耐藥性與腫瘤細胞表面持續的PD-L1補充和PD-L1+的外泌體釋放密切相關。
本次研究首次系統闡明了2-BP通過抑制PD-L1棕櫚酰化，同時阻斷其細胞膜定位和外泌體分泌的雙重作用機制。實驗證實，2-BP可同時清除細胞表面及外泌體PD-L1，阻斷腫瘤微環境與腫瘤引流淋巴結中的免疫抑制，而順鉑通過誘導免疫原性細胞死亡（ICD）促進T細胞浸潤，與2-BP形成協同效應。
研究團隊在PD-L1抗體耐藥性黑色素瘤模型中驗證了該策略的高效性，結果顯示聯合療法不僅能顯著抑制原發瘤生長、降低術后復發率和遠處轉移，還能誘導長效T細胞記憶，防止腫瘤再次攻擊。該研究為PD-L1抗體低響應性腫瘤（如晚期黑色素瘤）提供了新治療范式，其機制創新性在于首次通過靶向棕櫚酰化實現PD-L1在細胞膜和外泌體上的雙重耗竭，同時為化療與免疫治療的協同應用提供了理論依據。
未來，團隊計劃進一步優化納米載體配方，并探索其他PD-L1翻譯后修飾的干預潛力，以擴大適應癥范圍。
相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2025.113961