內質網通路，即由內質網失常引起，而非以細胞膜或線粒體為靶點的凋亡信號觸發。內質網是細胞內蛋白質合成的主要場所，同時也是Ca2+的主要儲存庫。內質網Ca2+平衡的破壞或者內質網蛋白的過量積累是關鍵步驟， 它們會誘導位于內質網膜的Caspase-12 的表達，同時誘導胞質的 Caspase-7 轉移到內質網表面。Caspase-7 可激活Caspase-12， 而激活的 Caspase-12 可進一步剪Caspase-3 從而引發細胞凋亡。
