細胞形態學（cytomorphology）又稱細胞學檢查（cytological examination），是傳統和經典的臨床診斷方法，歷史悠長。因其方法簡便、實用以及百聞不如一見的直接所見的特性，在很長的一段時期內，一直是血液病，尤其是血液腫瘤診斷，最根本、最重要的方法。
在我國，一般所述的細胞形態學是以骨髓細胞形態學為主外周血細胞形態學為輔的形態學。但是，隨著時代的變遷，細胞形態學的診斷地位也在發生著變化。
一、細胞形態學騰飛
細胞形態學是伴隨著顯微鏡（儀器或工具）的發明、染色血液染料（染色技術）的發現和改進以及骨髓穿刺術的創立而誕生起來的。
光學顯微鏡最早由1590年荷蘭眼鏡制造商Jansen父子發明，雖然當時的復式顯微鏡只有10倍放大，卻具有劃時代的意義，沒有顯微鏡就沒有細胞學的誕生。
血細胞學的產生源于染色血液染料的發現。1898年，Ehrlich和Lazarus介紹了一個由Orange G，甲基綠和酸性品紅的混合物——三酸混合染色液，用于外周血片染色，能清晰地區分白細胞的種類。這一發明的復合染料是劃時代的，促使血細胞（形態）學這一門學科的飛速發展。Wright（1902）、Giemsa（1902）、Jenner（1899）、Leishman（1901）和MacNeqal（1922）對Romanowsky混合物染色劑（甲基藍、伊紅和天青）作了改進，得到了更加良好的染色效果，直到現在其基本配方仍被廣泛使用著，如WHO推薦的Wright-Giemsa混合染色液。
自從上世紀20年代前后骨髓穿刺術用于臨床，奠定了骨髓（細胞學）檢查的基礎。從此，骨髓檢查這一術語被約定成俗地沿用下來，而以骨髓為標本進行的細胞電鏡檢查、細胞遺傳學檢查、細胞分子生物學檢查、造血細胞培養等，都不在這一骨髓檢查范疇之內。
骨髓穿刺術的應用，具有劃時代的影響，是血液病診斷史上的又一里程碑。各種各樣的造血細胞和非造血細胞被發現，各種血液系統疾病被識別。
1909年Schultze和1910年Kreiblich創立過氧化物酶（POX）染色方法，鑒別原始淋巴細胞性和原始粒細胞性白血病，成為鑒定細胞類型特獨的診斷工具。1939年Sheehan將蘇丹黑B（SBB）用于白細胞染色，與POX一起，成為迄今最常用和最重要的兩種細胞化學染色，使白血病等血液腫瘤得到了進一步的分類和鑒定。
從那時起，以骨髓檢查為主的細胞形態學主導了血液病病種和類別的定義與診斷，并提供臨床治療與預后評判信息。直至上世紀70年代前后，是細胞形態學的全盛時代，是臨床血液學快速發展的帶動者。
在血液病的診斷史上，細胞學還作為一個整體，成為學科之母和新生學科的基礎，其后建立起的細胞生理學（細胞學與生理學的結合）、細胞生物學（細胞學與生物學的結合）、細胞化學（形態學和生物化學的結合）、細胞遺傳學（細胞學與遺傳學的結合）、細胞分子生物學（細胞學與分子學的結合）等學科（圖1）。
光學顯微鏡，電子顯微鏡和流式細胞儀為具有劃時代意義的儀器；染色技術，骨髓穿刺術，骨髓活檢術，免疫學技術，FSH和PCR等技術為開創性技術；血細胞學，骨髓細胞學，骨髓組織（病理）學，組織化學，細胞化學，細胞免疫化學，超顯微形態學，（分子）細胞遺傳學和細胞生物學為細胞學基礎上創建起來的診斷學科（改編自盧興國主編，人民衛生出版社2013年出版的《白血病診斷學》第一章）
二、細胞形態學跛態顯現
進入上世紀70年代至80年代，細胞遺傳學技術逐漸成熟和流式免疫表型檢測技術進入臨床，細胞形態學滿足臨床診斷（尤其是血液腫瘤）、評估預后和指導治療（如ph陽性ALL需要調整治療方案）需求的不足也隨之凸顯，諸如不典型的疑難病例診斷、血液腫瘤的進一步分類與病理機制的深入認知。
在諸方面，細胞形態學跛態顯現，不但不能帶動臨床血液學的發展，還時不時的判錯方向和不能提供較好的依據進行評判。
在判錯方向方面，典型的例子有上世紀60年代和70年代確認的惡性組織細胞和大量報告的惡性組織細胞病（圖2和圖3），后經免疫組化鑒定多為T細胞淋巴瘤；MPO陰性原始單核細胞（尤其是中小型者）白血病，經流式免疫表型鑒定一部分為急性原始淋巴細胞白血病（圖4）等。
惡性組織細胞病（MH）的特點，是全身淋巴網狀組織中出現形態異常的組織細胞，并常有多量血細胞被吞噬，臨床表現發熱、消瘦、肝脾淋巴結腫大、進行性貧血、白細胞減少和血小板減少。圖2和圖3為上世紀70年代，筆者協助我的老師，骨髓傷寒細胞的發現者——陳朝仕教授拍攝的骨髓惡性組織細胞。
除了d、f淋巴樣與單核樣組織細胞外，均為異常（幼）組織細胞。前者診斷意義小，后者診斷意義巨大
a為多核巨（幼）組織細胞；b為吞噬異常組織細胞（巨噬細胞）
這種原始B淋巴細胞，胞核有扭折等不規則特點，細胞形態學容易評判為原始單核細胞
不能提供較好依據方面，例如急性微分化髓細胞白血病、急性未分化細胞白血病、混合表型急性白血病、雙系列急性白血病、急性巨核細胞白血病，以及急性淋巴細胞白血病和淋巴瘤侵犯血液骨髓的異常細胞系列判定（圖5），還有急性白血病的特定類型等，細胞形態學均不能較好地提供這些類型確認診斷的依據。還有一些原始細胞白血病鏡下形態非常相似而遺傳學和基因重排則不同，而不同遺傳學和基因重排血液腫瘤的治療方案和預后常有明顯差異。
伴Ph陽性ALL，細胞形態學只能作出ALL的大類診斷；且ALL中，高核質比例、核形較為規則的以及大小不一的原始淋巴細胞，多為B細胞，但明確證據唯有流式免疫表型或免疫組化提供
即使對血液腫瘤特定類型者，細胞形態學有特征性診斷意義，如典型的慢性粒細胞白血病（CML，圖6）和急性早幼粒細胞白血病（APL，圖7），因不能提供指導治療和監測療效等方面的可靠信息，細胞形態學診斷的仍被視為類型的基本診斷。
a為血片，白細胞顯著增多，幼粒細胞20%以上，嗜堿粒細胞和嗜酸粒細胞多見；b為骨髓涂片，中晚階段為主的中性粒細胞增多以及多見的嗜堿和嗜酸粒細胞，增多且胞體小或偏小為特征的巨核細胞等。具有這些特征再結合臨床可以做出可靠的診斷，并與特定的細胞遺傳學或融合基因相關，但由于不能提供分子靶向治療和監測方面的信息，細胞形態學因診斷擴展的其他意義缺失而顯示不足
具有早幼粒細胞異常增殖，顆粒密集（a）、胞體胞核改變（a、b）以及柴棒狀Auer小體（b箭頭）的形態特征者，結合血象和臨床特征可以做出可靠的診斷，并與特定的細胞遺傳學或融合基因相關，但由于不能提供分子靶向治療和監測方面的信息，細胞形態學因診斷擴展的指導治療和評判預后的意義缺乏而顯示不足
三、重新定位
自上世紀90年以來，細胞遺傳學、細胞免疫學和細胞分子學方面的新技術取得了長足的進步，許多項目進入臨床實驗室，可以提供更多更佳的診斷、預后和個體化與分子靶向治療方面的信息。這些新技術，逐漸替代細胞形態學，成為定義血液腫瘤（尤其是新病種）分類及其特定類型診斷的主導者，是新世紀以來，臨床血液學又一快速發展的推動力量。
新技術對細胞形態學的沖擊是顯著的，主要影響的是血液腫瘤。細胞形態學需要面對現實——鼎盛時代不再，需要擺正現時代下的位置，在自己的范圍內充實新時期的新理念做好更為適當的診斷。具體細究細胞形態學的診斷地位，有的下降，有的不降或下降不明顯。
（一）診斷地位下降而作為血液腫瘤的基本診斷
在血液腫瘤診治的需求方面，細胞形態學的地位下沉，但它作為血液腫瘤分類診斷的基礎或基本項目的這個地位依然存在，因任何一項新技術作為整體都不存在這一基本的診斷地位。
WHO在2008年版的《造血和淋巴組織腫瘤分類》一書的導論中所述：“形態學診斷始終是重要的，許多疾病有典型的甚至診斷性形態學特征”；也如前面所介紹的，CML和APL等類型的典型形態學，都是可以做出診斷的，只是在指導治療、監測療效和評判預后方面存在明顯不足。
（二）與新技術互補而成為整合診斷的一部分
細胞形態學與流式細胞免疫表型、細胞遺傳學和分子學等診斷技術，各有千秋，互補性明顯且互為學科基礎。只有相互結合和參考才會使實驗診斷達到一種相對完美或相對精準的階段。細胞形態學需要以新理念整合新學科帶給形態學上的新認知，新技術也離不開細胞形態學診斷的基本信息。
在血液腫瘤中，細胞形態學除了一部分具有特征性診斷意義外，提供的大多是大類診斷。如ALL、AML中的M2、M4、M5，而不能分類與臨床治療和預后相關的特定類型。ALL的B系（B細胞ALL，簡稱B-ALL）還是T系（T細胞ALL，簡稱T-ALL）以及NK系列，需要流式等免疫表型檢測技術提供（圖8），AML和ALL中的伴重現性遺傳學異常需要細胞遺傳學和分子學技術提供診斷依據（圖8）。反之，現代新技術檢查，尤其是流式免疫表型與細胞形態學更是息息相關。因此，細胞形態學與新技術并存已成為新的診斷模式——多學科信息整合診斷（詳見本微信公眾號5月上傳的“血液病診斷的現代模式——整合診斷）。
形態學診斷的ALL為基本診斷，免疫表型檢查確認ALL的系列，遺傳學和分子學檢查確認有無重現性遺傳學異常。黃色橢圓內表示新增的4種臨時病種；紫色橢圓內及其下面2種黃色的臨時病種表示B-ALL的重現性遺傳學異常類型，分出這些特定類型后而剩下的B-ALL類型為B-ALL，NOS。B-ALL不包括FAB的ALL-L3，即以ALL發病的成熟B細胞表型Burkitt淋巴瘤/白血病
（三）原始細胞和病態造血細胞計數依然優于其他方法
在血液腫瘤中，除了一般性有核細胞外，細胞形態學檢查的原始細胞和病態造血細胞百分比，優于流式免疫表型檢測等其他方法。如在定義或診斷髓系腫瘤（MDS、AML、MDS-MPN、MPN）的分類類型中，細胞形態學提供的原始細胞百分比是一個比較可靠的基準方法。不過，原始細胞和病態造血細胞的計數方法有了改正，詳見本微信公眾號感想談4——2016年WHO髓系和淋系腫瘤分類與診斷中的相關文章。
（四）有特征性診斷意義者依然舉足輕重
對非血液腫瘤以及部分血液腫瘤的非特定類型，細胞形態學具有特征性診斷意義者，依然可以作出診斷。如找到血液寄生蟲、深部組織感染的真菌、發現骨髓轉移性腫瘤；不需要對血液腫瘤進一步分類的非特定類型者，如急性嗜堿性粒細胞白血病、急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化、髓系肉瘤、肥大細胞白血病、治療相關髓系腫瘤；典型的一般貧血和其他血液病；還有以尋找惡性腫瘤細胞見長的體液脫落細胞學（詳見人民衛生出版社2011年出版的《體液脫落細胞學圖譜》）、細針穿刺細胞學等。對于這些疾病的細胞形態學的診斷地位，基本上沒有受到影響或影響甚小。