細菌如何進化出抗生素耐藥性？

　　目前，研究人員利用高分辨率的低溫電子顯微鏡，在前所未有的細節上，揭示了導致抗生素紅霉素（erythromycin）耐藥性的細菌核糖體變化。

　　多重耐藥性細菌病原體，對幾乎所有可用的抗生素都不敏感，是當今一個重大的公共衛生挑戰。各種抗生素的耐藥性是如何發展的？這個問題是德國路德維希 -馬克西米利安大學生物化學家Daniel Wilson及其同事的研究重點。在最近的《Molecular Cell》雜志中，他和他的研究小組利用高分辨率的低溫電子顯微鏡，對抗生素紅霉素耐藥性相關的細胞內機構超微變化，獲得了新的見解。Wilson說： “更好地了解這一機制，是邁向新型的和更有效的抗生素開發的重要一步。”

　　紅霉素可靶定細菌的核糖體——負責信使RNA（mRNA）序列翻譯成蛋白質的細胞機器，從而阻止不斷生長和生存所需的蛋白質合成。由于自發突變，細菌可以發展出抗生素耐藥性，或通過基因交換從另一種細菌接收一個合適的“耐藥性基因”（編碼賦予耐藥性的蛋白質）。然而，Wilson解釋說：“耐藥性所必需的基因，通常只有在需要的時候才被激活（例如，當抗生素存在于環境當中時），所謂的前導肽或信號肽，在這一過程中發揮重要作用。”

　　前導肽可調節下游基因的表達，以響應藥物的存在。當藥物存在時，它會結合在核糖體的坑道內，并與翻譯前導肽相互作用，使延蛋白質合成失速。藥物引起的失速引起mRNA結構構象的變化，反過來這揭露了下游的核糖體結合位點，使編碼耐藥因子本身的核苷酸序列被翻譯。

　　Wilson稱：“抗生素與前導肽之間的相互作用在結構水平上到底如何發生，從而導致核糖體失速，仍不清楚。”研究人員之前表明，ermBL mRNA編碼的信號肽并不直接與紅霉素相互作用。相反，信號肽在遇到抗生素時會采用特定的構象，這會阻礙和抑制核糖體的活性中心，從而導致過早停止。

　　Wilson解釋說：“因為除了ErmBL，還有其他信號肽，我們對于查明它們是否使用相同的機制或具有不同的作用方式很感興趣。”在他們的新研究中，研究人員使用一項最新的技術突破，Wilson說：“由于使用了一種新的探測器，我們能夠將結構分辨率從4.5 ?提高到3.5 ?，從而使得以前隱藏的細節更加可見。”

　　新的分析顯示，ErmCL前導肽采用一種完全不同的機制，來指示抗生素的存在。不同于它的ErmBL對應物，ErmCL信號肽可直接與抗生素相互作用。因此，在翻譯過程中的某一個點上，核糖體活性位點的構象發生扭曲，因此，新生肽鏈就不可能進一步延長。

　　Wilson相信，徹底了解這種抗生素傳感機制，會刺激未來更有效抗生素的發展。他和他的研究小組現在打算更進一步提高他們低溫電子顯微鏡可達到的分辨率，然后用它來研究可被其他化學劑停止的核糖體結構。