綜述文章：蛋白質糖基化與人類重大疾病發生機制

　　蛋白質糖基化是目前在高等真核生物中發現的最普遍、最重要的蛋白質翻譯后修飾方式之一，該類修飾涉及聚糖與蛋白質分子的連接，是蛋白質分子正確折疊、維持穩定、參與互作和細胞黏附等活動所必需的。異常的糖基化修飾會導致多種人類重大疾病的發生，如白血病（leukemia）、胰腺功能障礙（pancreatic dysfunction）、阿爾茨海默病 （Alzheimer’s disease, AD）等。由于糖基化的復雜性，研究難度大，相關領域研究起步較晚，研究結果還不盡完善。中國科學院大學博士生導師、教授郎明林課題組發表了蛋白質糖基化與人類重大疾病發生機制綜述，該研究通過探索葡萄糖的調控角色，突出了葡糖轉移酶的功能結構特性及其對人類健康和疾病的影響，有利于學界認識葡萄糖修飾的重要性。

　　在動物胚胎神經系統的發育過程中，Notch蛋白對決定細胞未來命運發揮重要作用；其在成人大腦，特別是海馬組織等高突觸可塑性區域表達。多種證據表明，Notch1參與了神經元凋亡、軸突回縮和缺血性腦卒引起的神經退行性病變。葡萄糖基化是調控Notch受體S2切割，細胞表面展示、轉運，以及EGF重復序列穩定性的重要修飾。由于Notch受體發揮正常功能需要糖基化修飾，其修飾缺陷會引起γ分泌酶（該酶參與淀粉樣前體蛋白APP切割形成A?分子）對Notch的切割，可能參與AD發病的機制。Notch蛋白保守的表皮生長因子EGF-like重復序列的葡萄糖基化由O-葡糖基轉移酶POGLUTs催化完成，該酶通過KDEL-like信號駐留于內質網中。POGLUTs不僅具有葡萄糖基轉移酶活性，還具有連接木糖至EGF保守重復序列的木糖基轉移活性，而這些酶活特性的實現取決于內質網內糖的濃度水平和酶的構象變化。此外，POGLUTs通過Notch蛋白和轉化生長因子β1（TGF-β1）信號，操縱了正常細胞周期循環或增殖所需的周期蛋白依賴性激酶CDKIs的表達。已有研究發現，POGLUTs異常過度或下調表達均會導致一些嚴重的并發癥發生，如肌肉萎縮癥、白血癥、肝功能障礙等。POGLUTs通過控制不同CDKIs的表達，可發揮對細胞增殖誘導和抑制的雙重作用。該研究評述有利于學界更深入地了解葡萄糖在當前糖生物學、癌癥和細胞通信等研究領域中扮演的角色。

　　相關研究成果以Structure, Function, and Pathology of Protein O-Glucosyltransferases為題，在線發表在Nature子刊Cell Death & Disease上。國科大生命科學學院博士生Muhammad Zubair Mehboob為論文第一作者，郎明林為論文通訊作者。研究工作得到生物互作卓越創新中心、國家自然科學基金、北京市自然科學基金、河北省應用基礎研究計劃重點基礎研究項目和河北省百名創新人才計劃項目的支持。