綜述：肝硬化相關免疫功能障礙

　　每年，全球有120萬人死于肝硬化，近35％的肝硬化患者會發生各種來源的感染。其中，與穩定期肝病患者相比，失代償期肝硬化患者具有更高的感染風險。比如，在住院患者中，60%的肝硬化合并食管靜脈曲張及其破裂出血者會發生感染。反過來，感染的存在也會增加靜脈曲張出血的風險。血清白細胞介素-6（IL-6）和脂多糖結合蛋白（LBP）水平高，且腸道屏障的完整性及功能受損的患者，其患靜脈曲張出血的風險也較高。

　　此外，此前的一些前瞻性研究發現，細菌感染可作為早期再出血（入院后一周內發生再出血）的預測因子，其中，與未感染者相比，細菌感染者的出血發生率高達5倍，4周死亡率也更高。Goulis等人的一項前瞻性研究顯示，細菌感染是肝硬化患者胃腸道出血失控的獨立危險因素。總之，發生感染是肝硬化患者發病及死亡最重要的前兆，是肝硬化患者主要的死亡原因（占比達50%）。

　　據報道，肝硬化也與各種類型的免疫功能紊亂有關，這些免疫功能紊亂的癥狀即被稱為肝硬化相關性免疫功能障礙綜合征（CAIDS）。

　　一、免疫功能障礙與T細胞反應

　　McGovern等人研究了60例肝硬化患者，其中27例患者患有非病毒性肝病，其余33例患者被診斷為慢性乙型肝炎或丙型肝炎。結果顯示，多數患者T細胞計數偏低，每μl全血CD4? T細胞平均計數為492個。低CD4? T細胞計數會表現為脾腫大。

　　另一團隊研究了酒精性肝硬化患者的T細胞功能。普通疫苗和環境抗原（如破傷風毒素、念珠菌抗原）的皮內試驗顯示，與健康對照相比，酒精性肝硬化患者的T細胞增殖反應降低。此外，接受乙型肝炎疫苗接種的8名患者中有5名未出現血清轉換。

　　因此，除了T細胞數值異常之外，嚴重肝病患者體內的T細胞功能似乎也受到了損傷。

　　值得注意的是，在失代償期肝硬化和慢加急性肝衰竭的患者體內檢測到，表達MER受體酪氨酸激酶（MERTK）的單核細胞和巨噬細胞數量增加，這類免疫細胞會抑制人體對病原體的先天性免疫反應，其數量與晚期肝病和腸道損傷相關。

　　二、免疫功能障礙與腸道損傷

　　據報道，肝硬化患者免疫功能低下的原因涉及以下兩個方面：（1）巨噬細胞本可通過Fcγ受體途徑消除抗體包裹細菌，而肝硬化患者體內已失去這一途徑；（2）人白細胞抗原DR在循環單核細胞上的表達下調，從而導致抗原呈遞能力下降。

　　此外，研究表明，酒精性肝硬化患者中性粒細胞的殺菌（金黃色葡萄球菌或大腸桿菌）能力也已退化。由于存在門靜脈高壓，此類型的免疫功能障礙最終會導致腸道細菌的腸外擴散。

　　實際上，腸道細菌的移位以及肝清除（如清除脂多糖或內毒素）能力的下降——通過激活Toll樣受體（TLR）途徑——會促進全身炎癥反應和大量細胞因子的產生。其反過來又會增加活性氧自由基（ROS）的分泌，從而進一步損傷腸壁，形成惡性循環。全身性炎癥反應還會進一步加重慢性門脈高壓下的內臟血管舒張，繼而使腸道持續受損。

　　有趣的是，動物模型研究表明，為肝硬化大鼠注射胰島素樣生長因子1（IGF-1），可有效降低腫瘤壞死因子α（TNF-α）的表達，并緩解門靜脈壓力、細菌移位和內毒素血癥。

　　三、免疫功能障礙與肝纖維化

　　在肝臟內，細菌移位和腸道炎癥是纖維化發生途徑（即TLR2途徑）的兩個主要啟動因子。TLR2與革蘭陽性細菌產生的肽聚糖相互作用，從而調節腫瘤壞死因子受體-I（TNFR-I）的數量以及腸上皮細胞TNFR-I所介導的信號傳導。一項研究顯示，TNFR-I在腸上皮細胞上的表達促使“漏腸”（leaky gut）惡化，并誘導細菌移位以及肝纖維化。

　　此外，Seki團隊證明，腸道細菌移位以及持久激活的TLR4通路可介導肝纖維化。

　　四、免疫功能障礙與全身性炎癥反應

　　細菌抗原和細胞損傷后表達的內源性因子——如病原體相關分子模式（PAMP）和損傷相關分子模式（DAMP），均可引發全身性炎癥反應。PAMP或DAMP與先天性免疫系統間——通過特異性受體——相互作用，促使炎癥介質的釋放全身。

　　此外，如上所述，有利于細菌隨血流移位的“漏腸”，以及肝抗菌能力受損，可誘導TLR途徑的活化，從而進一步使全身性炎癥反應惡化。

　　近期對肝硬化和自發性細菌性腹膜炎(SBP)患者的研究表明，與單一抗生素治療相比，靜脈注射白蛋白+抗生素聯合治療可降低患者腎功能不全、腎衰竭、及死亡的風險。