羅紅霉素的藥理作用及合成工藝研究

羅紅霉素是一種功效極強的抗生素，該藥物合成工藝分為2步，首先是紅霉素或硫氰酸紅霉素與鹽酸羥胺在酸性條件下反應生成紅霉素肟，然后紅霉素肟與甲氧基乙氧基甲基氯在堿性條件下反應生成羅紅霉素。紅霉素肟不僅是合成羅紅霉素的中間體，還是合成克拉霉素、阿奇霉素等的通用中間體。

藥物合成工藝路線是化學制藥工業的基礎，對藥物生產的產品質量、經濟效益和環境效益都有著極為重要的影響。美迪西的工藝研發部門致力于開發穩定低成本且適合大規模生產的工藝，其研發團隊在對工藝優化，開發新型、安全和環境友好的工藝路線有著豐富的經驗。

1、羅紅霉素的藥理作用

羅紅霉素比紅霉素耐受好，副作用小，血清半衰期更長(12小時，血液及組織液中濃度最高)，蛋白結合率高達90%～95%等特點。羅紅霉素除保留了早期大環內脂類藥物的抗菌活性外，還提高了藥代動力學的特性。羅紅霉素有較強的滲透能力，呼吸道及血液內的濃度高，能夠穿透并能進入吞噬細胞內，對治療衣原體、軍團菌等細胞內感染有效。其抗菌譜與紅霉素相似，除可用于革蘭氏陽性菌、部分革蘭氏陰性菌及厭氧菌引起的感染外，還可用于軍團菌、肺炎支原體、沙眼衣原體、解脲支原體引起的感染。

為了進一步探討羅紅霉素(Rox)的抗炎和免疫調節作用，研究者采用體外法和體內法測定Rox對脾淋巴細胞轉化率的影響，以了解Rox對小鼠細胞免疫功能的作用；采取體內誘導體外誘生的方法，用RIA法測定Rox對小鼠腹腔巨噬細胞產生TNF-α和IL-8等炎性細胞因子的影響，了解其對炎癥反應的作用。結果發現Rox能降低小鼠淋巴細胞轉化率(P0.01)；抑制小鼠巨噬細胞IL-8的產生(P0.01)；抑制小鼠巨噬細胞TNF-α的產生(P0.05)。上述實驗結果證明了提示Rox抗炎、免疫調節作用可能與抑制機體的細胞免疫功能和抑制某些炎癥因子的產生有關。

2、羅紅霉素藥物合成工藝

采用紅外光譜檢測儀、高線液相色譜儀、酸度計儀器，使用三乙胺、鹽酸羥胺、硫氰酸紅霉素(含量≥82%)、甲醇鈉、甲氧基乙氧基氯甲醚、氫氧化鈉、甲醇、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、冰醋酸(均為工業品)等材料可以合成羅紅霉素。
（1）中間體紅霉素肟的合成工藝研究
　　在500 ml四口燒瓶中，投入甲醇90 g，三乙胺42.5 g，硫氰酸紅霉素100 g，攪拌至溶解，加入鹽酸羥胺43 g，升溫至35℃反應30 h，然后升溫至45℃反應30 h，降溫至20℃以下，滴加水180 g，抽濾得肟鹽。將肟鹽投入1000 ml四口燒瓶中，加甲醇150 g，攪拌加入20%氫氧化鈉至完全溶解，測pH10.5~11.0；滴加水320 g，攪拌結晶1 h，溫度18~24℃，抽濾，烘干，得紅霉素肟77 g，含量96.1%。
（2）羅紅霉素合成工藝研究
　　取50 g紅霉素肟溶解于120 gDMF中，攪拌降溫至-5℃，緩慢滴加甲醇鈉14.8 g，攪拌10min，繼續降溫至-10℃于30min緩慢滴加甲氧基乙氧基氯甲醚10 g，保溫反應20min，加入冰醋酸5 g。減壓回收DMF(回收率≥90%)，加入甲醇110 g加熱至60℃攪拌至溶解，抽濾，于35℃滴加20%氫氧化鈉溶液至pH10.5~11.5，緩慢滴加水130 g，降溫至25℃以下結晶1 h，抽濾，烘干，得羅紅霉素52.5 g，含量96.5%，收率105%。
    羅紅霉素的檢測方法為液相色譜儀檢測，采用2010版中國藥典規定的檢驗條件，條件如下：
（1）色譜柱：迪馬十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，孔徑為10 nm，碳填充率為19%。
（2）流動相A：0.067 mol/L磷酸二氫銨溶液(用三乙胺調節pH值至6.5)-乙腈(65∶35)；
（3）流動相B：v(水)∶v(乙腈)=30∶70
結果發現：

（1）反應時間對羅紅霉素合成的影響

按照上述實驗方法分別考查反應時間對羅紅霉素合成過程的影響，發現甲醇鈉和側鏈的滴加時間分別是10min、30min時反應結果最好，甲醇鈉滴加過快會導致反應不完全，雜質含量變大；側鏈滴加過快也會造成雜質含量變大。含量按液相圖譜峰面積計算。
（2）反應溫度對羅紅霉素合成的影響
    按照上述條件考察反應對羅紅霉素合成過程的影響，發現滴加甲醇鈉時反應溫度-5℃較好，滴加側鏈時反應溫度-10℃為佳。
　　因此羅紅霉素藥物合成工藝條件如下：甲醇鈉、側鏈滴加時間為10min、20min，甲醇鈉、側鏈滴加溫度分別為-5℃、-10℃為好，總收率可達105%以上。

雖然羅紅霉素的藥物合成工藝較為簡單，它也是一種很好用的治療各種炎癥的藥物，但是羅紅霉素副作用也是不可以小視的。大家在用藥之后要密切觀察是否有副作用的發生，一旦發生了副作用，要及時就醫咨詢，或者停藥，一般停藥后癥狀就會得到好轉。