美國女院士表觀遺傳學新成果

　　TET（ten-eleven translocation）蛋白是生物體內存在的一種α-酮戊二酸（α-KG）和Fe2+依賴的雙加氧酶，是DNA去甲基化過程中的一種重要的酶，對于維持干細胞的多能性有重要作用。多年來，科學家了解到，TET蛋白家族有腫瘤抑制因子的作用，但是，它們是如何抑制失控的癌細胞增殖，仍不確定。現在，美國La Jolla過敏與免疫學研究所的研究人員證明，TET蛋白共同構成了一大類腫瘤抑制因子，并且是維持基因組不穩定性所必需的。

　　該研究結果發表在最新出版的《Nature Communications》，發現缺乏TET2和TET3的小鼠，可迅速發展出一種積極形式的骨髓性白血病。本文資深作者、美國科學院院士、該研究所信號轉導和基因表達部門的Anjana Rao教授指出：“我們通過給小鼠注射可敏銳刪除其基因的化學物質，去除了TET2和TET3，之后在一個星期內我們看到了癌癥的跡象，在四周時間內看到一個全面傳染性的癌癥。這證明，TET功能缺失直接導致了惡性腫瘤。”

　　Rao及其研究小組早期的研究表明，Tet2的編碼基因，在惡性髓系白血病患者中是突變的，甚至如果沒有Tet2基因突變，許多人類髓系腫瘤表現出低的TET功能。這項研究的共同作者、Rao實驗室以前的博士后研究人員Myunggon Ko指出：“對于許多其他類型的癌癥，同樣如此。因此，我們的數據表明，TET功能，不僅對于防止髓系腫瘤，而且對于防止其他類型的癌癥，都是極其重要的。”Myunggon Ko目前是韓國蔚山科技研究所的助理教授。

　　TET酶家族成可員幫助改寫表觀基因組——位于基因組上的化學修飾的調控層，并有助于決定基因活性，而不改變DNA字母。具體來說，TET酶可將一種修飾形式的胞嘧啶（DNA的四個堿基之一）——稱為5-甲基胞嘧啶（5mC），轉化成5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）和其他形式的氧化甲基胞嘧啶。5mC的這些氧化形式，都會促進DNA的去甲基化，而且對于它們自身權益來說也是很重要的。

　　Ko說：“我們的研究結果表明，TET功能的喪失，可通過調節譜系特異性基因的表達，促使偏移的造血干細胞有利于形成髓系細胞多于其他血細胞類型。令人驚訝的是，雖然胞嘧啶甲基化一直被認為可抑制基因的活性，但是DNA甲基化和基因表達之間無明顯的相關性。它們被獨立控制，我們可能要改變之前對于 ‘DNA甲基化和基因表達之間的關系’的看法。一種可能性是，誘發因素是失去了氧化的甲基胞嘧啶，而不是DNA甲基化本身的變化。”

　　去除TET三個家族成員的其中一個（Tet1、Tet2和Tet3）——雖然不足以在模型系統中誘導成熟的白血病，但是會導致產生所有血細胞的干細胞的擴增。這個過程在TET功能損傷加劇的干細胞中更加惡化，例如，這項研究中在缺乏Tet2和Tet3的小鼠中所觀察到的結果。自我更新能力增強，細胞優先分化為屬于髓系的細胞，如巨噬細胞和中性粒細胞。

　　研究人員還觀察到，DNA損傷修復作用受到了嚴重損害，這表明TET蛋白對維持基因組穩定性有重要作用。Ko指出：“基因組不穩定，是大多數癌癥的一個定義特征，是有缺陷的DNA損傷修復的一個直接結果。我們還不知道，TET功能喪失是如何造成了DNA損傷修復作用受損。”