美國FDA將做出30年來臨床試驗多樣性最大變化

《自然》雜志發文稱，美國FDA將很快要求相關機構提交一份確保臨床試驗多樣性的計劃。擴大臨床試驗受試者的范圍和種類是測試藥物適用性的重要方式，“這是過去三十年來，針對臨床試驗多樣性方面的最大變化。”但對于FDA是否會充分執行此要求，科學家們還保持懷疑。

當地時間2月16日，《自然》（Nature）雜志發文稱，為了解決臨床試驗受試者種類單一的問題。美國食品藥品監督管理局（FDA）將很快要求相關機構提交一份確保臨床試驗多樣性的計劃。

這是在2022年12月美國總統約瑟夫·拜登（Joseph Biden）簽署的支出法案中規定的，FDA發言人Charles Kohler表示，FDA將努力確保試驗參與者能代表可能使用該藥物的群體，目前正在核實和確認該支出法案授予FDA的權力。

許多科學家對此表示贊賞。他們說，擴大臨床試驗受試者的范圍和種類是測試藥物適用性的重要方式，“這是過去三十年來，針對臨床試驗多樣性方面的最大變化。”美國波士頓丹娜法伯癌癥研究所的醫生Thomas Hwang表示。但對于FDA是否會充分執行此要求，科學家們還保持懷疑。

“停滯不前”的努力

這并不是美國醫學界第一次針對受試者多樣性做出努力。2022年，美國國家科學院（National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine，由科學院、工程院和醫學院組成，簡稱NASEM）的一份報告指出，盡管白人女性在臨床試驗中的占比有所改善，但增加少數種族數量方面 “基本停滯不前”。此外，老年人、孕婦和殘疾人的代表性仍然嚴重不足，在某些情況下，他們被排除在美國臨床研究之外。

例如，分析2012年~2017年FDA批準的新癌癥療法發現，用于支持FDA決策的臨床試驗中有79%的臨床試驗充分代表了女性（“充分代表性”意味著比如在癌癥試驗中，女性受試者比例與美國患有此類癌癥的女性比例大致相當），但只有27%充分代表老年人，11%符合少數種族的標準。

“當參與者的構成結構不能反映可以從該藥物中受益的人群時，可以說這項臨床研究結果與每個人都無關。”英國牛津大學圍產期（懷孕28周到產后1周）流行病學家Marian Knight說。“而且，這也破壞了人們對醫療機構的信任。”她補充道。

Marian Knight舉例：在新冠大流行的早期階段，一些孕婦不愿意接種疫苗，因為許多測試疫苗的試驗人群不包括懷孕女士。Knight說：“與其他人群相比，孕婦中與新冠相關的死亡人數不太樂觀，這可能就是對是否接種疫苗猶豫不決的結果。”2月6日，Knigt與人在《英國醫學雜志》（BMJ）合著發文，敦促研究人員將更多的孕婦納入臨床試驗。

為何會造成受試者單一化

臨床試驗受試者單一化是個頗為復雜的問題，它關乎藥效等各種因素。在FDA2019年發起的一項針對100名實體瘤成年患者的訪談研究中，絕大多數人認為嘗試新藥是一項基本權利，但事實上太困難了，尤其是要想進入1期臨床試驗，需要經過嚴格的資格審查，而頻繁的不合格和漫長的入組（實驗組）過程都是進入1期臨床研究的障礙。

此外，招募患者參加1期試驗，此舉與制藥業界長期以來的信念不一致。因為1期臨床試驗的篩選標準更嚴格，所以大部分制藥公司都選擇在2期或3期臨床試驗滿足此需求。而且，樣本的多性可能帶來難以解釋的結果。

比如，2021年美國耶魯醫學院Seohyuk Lee等人發表在JNCI（Journal of the National Cancer Institute）上的文章顯示，數據庫表明，現實世界中患有結直腸癌的黑人患者死亡風險比白人高 32%。然而，有分析表明，這或許是生活條件差異造成的，在接受與白人相似的醫療保健后，患結直腸癌的黑人和白人死亡率相似。

人工智能也提供了類似的證據，更廣泛、更具包容性的患者群體不會改變試驗結果。美國斯坦福大學電子工程專業教授劉芮杉等人2021年在《自然》發文稱，他們通過Trial Pathfinder（一種人工智能），分析了61094名晚期非小細胞肺癌患者的數據。分析表明，許多不符合原始試驗標準的患者都可能從治療中受益，當資格標準完全放寬或采用數據驅動方法擴大患者范圍時，符合條件的患者數量急劇增加，但總體生存風險比不會受到影響。

當然，“利潤”也是因素之一，很多人認為招募多元化受試者可能會增加制藥公司成本。但情況似乎并非如此。例如，美國基因泰克公司（Genentech）早期臨床開發腫瘤學部門首席醫學總監Mohammed Suhail Chaudhry表示，在兩項類似的Empacta研究和Covacta研究（兩個臨床試驗的名稱，旨在研究托珠單抗在新冠治療中的作用）中，Empacta 研究的參與者16%為白人，Covacta研究中白人受試者則占到了58%，但他們的招募速度卻相似。

不僅如此，包容性研究將成為壓低財政預算的“盟友”。在早期試驗中就實施多樣化的招募策略可以提高對實驗準確性的判斷，停止對無效治療的繼續投入。從代表性不足的群體中招募患者也將為研究人員提供更多利用社區醫院的機會，而這不僅間接節省了成本，而且可以有效利用醫療資源，因此這是一種經濟高效的策略。

而為了遵守此次的多樣性要求，研究人員和制藥公司需要根據人口統計學，列出臨床試驗受試者的預計目標、其理由以及他們打算如何實現這些目標。美國耶魯醫學院生物倫理學家Jennifer Miller說：“這個過程看起來很有希望，這是我們第一次讓制藥公司主動規劃受試者目標并將其提交給監管機構。”

多重挑戰

然而，文章作者，《自然》雜志的科技記者Max Kozlov認為在該要求生效之前，FDA必須首先確定具體的指南草案，并廣泛吸收公眾意見。而這些步驟可能需要兩年多的時間。

此外，拜登簽署的支出法案中規定，允許 FDA 在某些情況下放棄對多樣性行動計劃的需求。包括突發公共衛生事件，或患病人群被認定為不夠廣泛（如罕見病）。Thomas Hwang說：“這種廣泛的豁免權使立法失去了牙齒。”這也引發了相關人員的擔心。

如何觸達少數群體也是問題之一。Jennifer Miller說，要實現此目標，他們必須關注樣本多樣性缺乏下的結構性問題。比如，需要考慮將研究地點搬遷到少數群體成員更容易到達的地方，而且當地不少社區都曾遭受過剝削性醫療研究（剝削性醫療研究是指在醫學研究中，不尊重研究對象的人權和尊嚴，違反研究倫理規范的行為），因此在那建立信任也是必做工作之一。

科學家表示，目前尚不清楚FDA將如何嚴格執行這一要求，以及如果研究人員未能遵循該要求，FDA會如何選擇。“因為一直以來，監督和執法都是FDA面臨的挑戰。”Jennifer Miller表示。

Thomas Hwang認為，總體來看，該立法不足以從根本解決受試者不夠豐富的問題。但Marian Knight說：“FDA采取這種方法真是太棒了，它甚至可以激勵英國等其他國家引入類似要求。這些手段為研究人員思考并解決此問題提供了出口。”

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