隨著人民生活水平的提高和生活方式的改變，痛風的發病率越來越高。而老年痛風患者常伴有多種疾病，如心血管疾病，這使其臨床治療更為棘手。因此，對于這類患者的個體化治療和健康教育顯得尤為重要，是改善患者預后的關鍵。筆者作為心內科臨床藥師通過參與1例老年房顫患者難治性痛風藥物治療，并查閱復習國內外相關指南和文獻對該病例進行分析，探討臨床藥師在老年房顫患者合并痛風治療的臨床思維，以期為臨床藥師參與痛風的臨床治療提供借鑒意義。
1.病例介紹
患者，劉某，男，79歲。因“發現血壓升高18年，房顫8年余，胸悶氣促2d”于2012年1月30日入院。患者1994年發現血壓升高，最高達200/120mmHg，自述規律服用降壓藥物。2004年因“心悸”發現心房纖顫，曾服用“華法林”治療，平素無明顯心悸、氣促等癥狀。2010年患者再次因“胸悶心悸”就診于我院，診斷為“高血壓3級房顫”，予降壓、抗凝、控制心室率等治療，好轉后出院，院外規律服用地高辛0．125mgqd，氯沙坦鉀50mgqd，呋塞米20mgqd、螺內酯20mgqd，無胸悶、氣促、心悸等不適。2d前無明顯誘因出現胸悶氣促，無胸痛、嘔吐、咳嗽等不適，為進一步診治入院。患者無糖尿病、腎病等病史，無吸煙、飲酒史。曾有“先鋒霉素、清開靈”過敏史。入院前曾服用過華法林、地高辛、氯沙坦鉀、單硝酸異山梨酯、辛伐他汀、呋塞米、螺內酯。入院體格檢查示T35.8℃，P76次/分，R20次/分，BP176/100mmHg。頸靜脈無怒張，雙肺未聞及干濕啰音。心率89次/分，律不齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音。雙側足背、踝部水腫，右食指及雙側趾跖痛風石。實驗室檢查示WBC10．84g?L－1，NEU73．6%;ALT27U?L－1，AST48U?L－1，Alb44.7g?L－1;Bun7.3mmol?L－1，CR99μmol?L－1，胱抑素1.49mg?L－1，UA654μmol?L－1;心肌酶正常;尿pH6.0。入院診斷為:(1)高血壓3級，高血壓心臟病;(2)心律失常，持續性房顫。入院后給予氯沙坦、氨氯地平控釋片、華法林、比索洛爾、地高辛、呋塞米、螺內酯治療，1月31日晚患者訴左下肢疼痛，查體見左下肢稍腫脹，皮溫稍高，考慮痛風發作，給予口服依托考昔0．12gqd，碳酸氫鈉1gtid，臨床藥師建議停呋塞米、螺內酯，加用胃黏膜保護劑，醫生采納。2月2日患者訴雙側膝關節痛，查體見雙膝關節紅腫，皮溫稍高，左下肢腫脹較前明顯消退。3日凌晨1點患者右手食指紅腫熱痛，雙上較前紅腫，雙膝關節疼痛明顯，雙足背、踝部水腫消失，給予口服氨酚雙氫可待因1片，10點停用依托考昔，給予秋水仙堿首劑1mg，后每小時0．5mg，總量6mg，服用過程中無惡心、嘔吐，疼痛未明顯緩解，20點再次口服氨酚雙氫可待因1片。4日下肢水腫基本消退，右手食指關節腫脹較前消退，雙上肢紅腫明顯，膝關節疼痛無明顯緩解，患者訴近兩日便秘，給予口服乳果糖口服液15mL。5日腹瀉5次，6日仍訴雙側膝關節、右手食指關節疼痛，查體見雙上肢紅腫明顯消退。給予氨酚雙氫可待因片1片。7日輕度腹痛，稀便3次，雙側膝關節疼痛仍未緩解，雙上肢紅腫消退。8日起均在疼痛時臨時給予氨酚雙氫可待因片1片。11日患者仍訴膝關節、右手食指疼痛，查體見雙膝關節皮溫高，未見紅腫，右手食指關節再次腫脹，大便正常，無腹瀉，給予口服秋水仙堿1mgtid。14日再次腹瀉，秋水仙堿減為0.5mgbid，臨床藥師建議停用，醫生采納。16日患者訴膝關節、右手關節疼痛明顯緩解，紅腫消退，出院，給予口服別嘌醇0．1mgtid，碳酸氫鈉片1gtid。患者2月13日復查UA510μmol?L－1，15日UA466μmol?L－1。
2.病例分析
痛風是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關性關節病，與嘌呤代謝紊亂及/或尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關，屬于代謝性風濕病范疇，自然病程可分為急性發作期、間歇發作期、慢性痛風石病變期。該患者為老年男性，臨床藥師詢問得知有10余年痛風病史，食指及趾跖痛風石形成。入院后患者UA高達654μmol?L－1，先后出現左下肢、雙側膝關節、右手食指腫痛，痛風性關節炎診斷明確。
2.1 痛風急性發作的誘因痛風發作常存在一定誘因，如進食高嘌呤食物、飽餐飲酒、受涼受濕、腳扭傷、穿緊鞋走路過多、手術、感染等，長期反復發作者可能沒有明確誘因。臨床藥師詢問得知患者入院前2d曾喝老火湯，老火湯內含有大量嘌呤，導致攝入過多，此外，天氣寒冷也是引起體內大量尿酸鹽結晶析出的因素。不容忽視的是，該患者高齡，肥胖，合并多種心血管疾病，長期服用多種治療藥物，痛風病史10余年，初期發作每年1～2次，近年增加至每年4～5次，平時未曾服用降尿酸藥物，此次入院UA明顯升高。由此可見，對于此類患者，極易引起痛風發作。
2.2 痛風急性發作的用藥時機急性發作期治療原則在于迅速有效地緩解和消除急性發作癥狀，藥物應及早、足量使用，見效后逐漸減停，治療成功的關鍵不在于選擇何種藥物，而在于用藥的時間是否足夠早，使用越早，越能有效控制癥狀，因此，最好在發作24h內使用。患者住院期間訴下肢疼痛即給予足量藥物控制，但效果欠佳，臨床藥師詢問得知患者入院10余天前曾出現膝蓋、足趾、指間、足踝關節疼痛，一直未完全緩解。因此，療效不佳的原因在于院外發作時未及時用藥控制。另外，該患者屬于反復發作的慢性痛風性關節炎，痛風性滑膜炎很難達到完全緩解。
2.3 痛風急性發作的藥物治療方案我國《原發性痛風診斷和治療指南》指出，痛風急性發作藥物治療有3種選擇:非甾體抗炎藥(NSAID)、秋水仙堿和糖皮質激素。急性發作期不進行降尿酸治療，已服用降尿酸藥物者發作時不需停用，以免引起血尿酸波動，延長發作時間或引起轉移性發作。該患者入院后選擇依托考昔。指南指出各種NSAID均能在24h內明顯緩解急性痛風癥狀，因此可作為首選藥物，療程短，多數患者耐受性良好。依托考昔是目前唯一被批準用于急性痛風性關節炎的COX-2抑制劑，推薦劑量為120mgqd，最長使用8d。治療3d，患者下肢腫痛雖有明顯緩解，但出現其他關節痛風進行性發作，從胃腸道及心血管系統不良反應考慮，依托考昔均不宜長期繼續使用。同時，該患者之前未服用降尿酸藥物，尿pH為6，痛風發作時加用碳酸氫鈉可堿化尿液，有利于尿酸鹽結晶溶解和從尿液排出。選用秋水仙堿繼續患者痛風治療。秋水仙堿對癥狀出現在24h內的急性發作效果較好，2/3患者數小時見效，一旦發作已持續數天則療效不佳。另外，秋水仙堿毒副作用明顯，與劑量相關，大劑量沖擊療法50%～80%的患者在出現療效前即已出現胃腸道副反應，從而限制了在臨床的應用。該患者給予6mg，關節紅腫逐漸消退，疼痛緩解不明顯，再次證明患者痛風性滑膜炎難以完全緩解。秋水仙堿使用后第2天出現腹瀉，持續3d。患者高齡，經胱抑素求得GFR為51.59mL?min－1，傳統沖擊療法易產生藥物不良反應，加之為房顫患者，心臟電生理不穩定，腹瀉容易引起電解質紊亂，導致惡性心律失常的發生。FDA最新秋水仙堿藥物指引(2009)、NPS2010、BSR2007、《臺灣痛風與高尿酸血癥診療指引》均推薦癥狀首次出現時首劑給予1.2mg，1h后給予0.6mg。我國指南推薦一種秋水仙堿小劑量療法，即0.5mgbid，不良反應明顯減少，但起效較慢，48h的療效與NSAID相似，如無禁忌證，在開始用藥第1天，可合用NSAID。評估該患者的獲益與風險，秋水仙堿大劑量沖擊療法非最佳方案，可選用上述兩種方法。對反復發作的痛風患者，除了要避免誘發因素，還應使用小劑量秋水仙堿(0.5mgbid)或NSAID維持治療以預防再次急性發作。患者停用秋水仙堿7d后，右手再次腫脹，故應在大劑量沖劑療法48h后，在腹瀉停止后，及時使用小劑量秋水仙堿，對于70歲以上劑量需減半，可給予0.5mgqd。1mg/tid，劑量過大，導致患者再次腹瀉，影響藥物使用。患者住院期間痛風反復發作，2周后癥狀緩解，但仍有疼痛。一般痛風必須等到急性發作期平息至少2周后才開始降尿酸治療，但對于痛風性滑膜炎很難完全緩解的部分慢性痛風性關節炎患者，不能等到完全控制后才開始使用降尿酸藥物。因此該患者啟用別嘌醇是合適的，且應用別嘌醇可改善心衰患者預后，但應從小劑量開始(0.1mgqd)，緩慢加大劑量(每3～4周加1次)，使UA緩慢、平穩降至目標值(＜357μmol?L－1)，然后以最小有效劑量長期甚至終身維持，同時在開始使用降尿酸藥物時，待腹瀉完全緩解后，開始服用低劑量秋水仙堿(0.5mgqd)至少1個月，以預防急性關節炎復發。患者別嘌醇起始劑量過大，易導致UA急劇下降而誘發急性發作，且對高齡患者而言，大劑量初次使用將承擔更大的藥物不良反應風險。
2.4 該患者最佳治療方案該患者多關節痛風反復發作，有消化道出血、腦卒中病史，心功能不全，NSAID長期使用不易耐受，秋水仙堿沖擊療法后出現明顯藥物不良反應，且療效不佳。由于激素可有效治療痛風急性發作，適用于不能耐受NSAID和秋水仙堿、有肝腎功能不全或心力衰竭者。因此，該患者痛風發作時可考慮給予糖皮質激素，口服強的松20～30mg?d－1，2～3d，之后每1～2d減少5mg，10～14d漸減完，或3d后停藥，同時避免停藥后癥狀“反跳”，加用小劑量秋水仙堿(0.5mgqd)。糖皮質激素不適于長期使用，短期使用不良反應較少見。痛風可分為尿酸排泄減少型、尿酸生成增多型、既有尿酸生成增多，又有排泄減少的混合型3種類型。可檢測患者24h尿尿酸排泄量，判定高尿酸血癥的分型，如果為尿酸生成增多型，選用別嘌醇，如果為尿酸排泄減少型，選用苯溴馬隆。據統計，我國痛風患者中，約10%為尿酸生成增多型，90%為尿酸排泄減少型，因此，該患者未給予監測24h尿尿酸排泄量的情況下，可首選苯溴馬隆(50mgqd)進行治療。
綜上所述，該患者可先用短期激素療法，期間可加用胃黏膜保護劑，停用激素后加用小劑量秋水仙堿和苯溴馬隆，堿化尿液，將尿pH維持在6.2～6.9，囑其多喝水，保證每日飲水量在1500mL以上，從而既可迅速緩解癥狀，又可降低尿酸，預防再次急性發作。此外，急性發作期患肢應休息并局部冷敷，有助于癥狀控制，緩解疼痛。
3. 干預結果
患者為高血壓心臟病，持續性房顫，導致慢性心功能不全，利尿劑是改善心功能不全最有效的藥物，但利尿劑會影響血尿酸水平，患者目前處于痛風急性發作期，臨床藥師根據患者癥狀和體征評估其心功能Ⅰ級，可以暫緩利尿劑治療，因此建議醫師停用呋塞米、螺內酯，醫師采納。臨床藥師追問病史得知:患者2009年10月因TIA入院，期間服用抗血小板、抗凝藥物后發生消化道出血，出現短暫意識模糊，心率血壓下降。此次入院無胃腸道不適，雖選擇了胃腸道反應相對較少的COX-2抑制劑，但同時使用華法林，臨床藥師建議應加用胃黏膜保護劑，臨床醫師采納。患者為持續性房顫，《2010年ESC房顫治療指南》指出，在房顫治療前應對患者進行CHA2DS2-VASc評分和HASBLED評分，以評估患者血栓形成危險度和出血風險。該患者為79歲男性患者，既往有高血壓病史、TIA，且存在心功能不全，按照評分標準，其CHA2DS2-VASc評分和HAS-BLED評分分別為5分和4分，為卒中和出血高危患者。推薦使用華法林抗凝治療(IA);但在抗凝治療期間應監測凝血酶原時間(PT)和國際標準化比值(INＲ)，并密切觀察患者有無出血發生。入院檢測INＲ値為1．01，提示患者院外并未規律服用華法林，考慮患者年齡偏大，存在心功能不全等，因此藥師建議給予華法林1．25mgpoqd。2月4日復查INＲ為1．87，2月6日復查INＲ為2．07，臨床藥師考慮患者短期內INＲ上漲幅度過大，且為出血高危人群，建議華法林減量，2月8日華法林減量為0．625mgpoqd。2月10日復查INＲ為3．48，臨床藥師建議停用華法林，醫師采納，患者未出現瘀斑等出血癥狀。2月13日復查INＲ為2．91，2月15日復查INＲ為1．81，結合患者住院期間的INＲ波動水平，2月16日出院醫囑華法林給予0．625mgpoqod。患者14日腹瀉，腹瀉一方面會導致電解質紊亂，由于患者為持續性房顫，心臟電生理不穩定，腹瀉容易引起電解質紊亂，導致惡性心律失常的發生;另一方面會導致腸道菌群失調，減少維生素K的吸收，導致INＲ升高。因此，臨床藥師建議立即停用秋水仙堿，臨床醫師采納。對于小劑量秋水仙堿療法和別嘌醇的劑量問題，由于錯過最佳干預時機，所以在該病例中并未體現，但事后已與臨床溝通，醫師表示今后采納。
4.討論
對于痛風反復發作的患者，臨床藥師應詳盡了解患者的飲食、生活及用藥史，并有針對性的進行用藥教育，從而盡可能避免誘因，減少發作次數。對于發作頻繁的患者，應教育其在發作后及時就醫，因為開始使用藥物時機的早晚遠比具體選用哪一類藥物更重要，越早開始用藥，癥狀緩解得越快、越徹底。同時要告知患者尿酸越早達標，越持續達標，則預后越好，尿酸持續達標是難治性痛風治療的關鍵。碳酸氫鈉可堿化尿液，增加尿酸排出和降低血尿酸，服用目的是維持尿pH在6.2～6.9，有利于尿酸鹽結晶溶解和從尿液排出。但對心衰、水鈉潴留的患者，可因鈉負荷過高加重水腫，因此尿pH在6.2～6.9范圍內的可不必使用。用藥期間臨床藥師需密切監測尿量、體重和心功能。對于痛風急性發作，秋水仙堿傳統大劑量療法對70歲以上患者不太適用，可采用小劑量療法或FDA推薦的沖擊療法，既可降低藥物不良反應，又能保證療效。同時需把握秋水仙堿使用的最佳時機，應在出現癥狀后24～48h應用，越早效果越好，超過48h效果較差。老年患者，秋水仙堿維持劑量需減半。痛風急性發作治療需結合患者具體情況和病情特點來分析。臨床上部分慢性痛風性關節炎患者，其痛風性滑膜炎很難達到完全緩解，對這些患者不能機械地等到急性發作完全控制后才開始使用降尿酸藥物，但需加用小劑量秋水仙堿或NSAID維持治療以預防再次急性發作。該患者秋水仙堿使用后第1天表現為便秘，使用了一劑通便藥，第2天出現腹瀉，提示我們使用秋水仙堿大劑量沖擊療法，部分患者胃腸道反應可能存在滯后現象，特別對老年、長期便秘患者，故應觀察2～3d，期間慎用潤腸通便藥物。在制定藥物治療方案時，臨床藥師需詳盡了解患者用藥史、既往史，重視特殊人群的藥物使用注意事項。由于該病例為心內科病例，臨床醫師往往對于非專科用藥掌握不夠，作為專科臨床藥師可以以此為工作切入點，協同醫師一起為患者制定個體化治療方案。此外，臨床藥師需結合工作實踐，積極關注國內外最新藥物治療進展，不斷更新藥物治療觀念，為臨床提供優質的藥學服務。