聯合團隊開發特異靶向肝臟蛋白降解劑

中國科學院上海藥物研究所研究員張翾課題組與中國科學院昆明動物所研究員何永捍課題組合作，開發了一類能特異靶向肝臟蛋白的降解劑（LIVTAC），成功實現了肝內靶蛋白的精準降解，并在肝細胞癌（HCC）模型上進行了概念驗證。9月2日，相關研究發表于《控制釋放雜志》。

肝癌是我國發病率排名第四、死亡率位居第二的惡性腫瘤。其中，HCC是最常見的肝癌類型，大多數患者確診時已是癌癥晚期，幾乎無法治愈。現有肝癌治療藥物面臨靶標稀缺、副作用大、治療應答率低及容易產生耐藥等諸多挑戰。

蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC）技術具有獨特的催化降解機制，能夠有效提升藥效，但組織靶向性不足、成藥性難以優化及水溶性差等問題仍待攻克。

肝實質細胞可特異高表達去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR），基于此，研究團隊將PROTAC分子和ASGPR配體相偶聯，實現了PROTAC的肝臟靶向攝取和釋放。據此，研究人員設計了一種LIVTAC分子——XZ1606。

XZ1606表現出優異的蛋白降解能力和體外抗癌活性，與ASGPR結合后以內吞的方式被攝取，在細胞溶酶體被組織蛋白酶B剪切后釋放出PROTAC分子，進而通過泛素-蛋白酶體途徑對靶蛋白實施有效降解，最終促進肝癌細胞的凋亡和生長抑制。該分子在小鼠肝癌移植瘤模型中也展現出良好的抗腫瘤活性。

進一步低，研究團隊將XZ1606與肝癌治療藥物索拉非尼聯合使用，發現能更有效地抑制肝癌細胞異體移植瘤的生長，顯著延長荷瘤小鼠的總生存期，且在藥效提升的同時未觀察到明顯的血小板毒性。

研究團隊表示，LIVTAC作為一種新型的HCC治療手段，可有效避免傳統藥物干預手段因分子靶向性不足而產生的“在靶毒性”，突顯了其轉化應用的巨大潛力，有望用于其它肝臟疾病的治療。

LIVTAC分子作用原理示意圖。圖片來源于《控制釋放雜志》

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.08.044