肉芽腫性肝病的病因很多，最主要的是感染性疾病，如細菌感染（如結核和其他分枝桿菌感染、土拉菌病、布魯菌病、麻風等），真菌感染（如球孢子菌病、組織胞漿菌病等），寄生蟲感染（如阿米巴病、賈弟蟲病、華支睪吸蟲病等），病毒感染（如傳染性單核細胞增多癥、巨細胞病毒感染、水痘、流感B、性病性淋巴肉芽腫），以及其他感染如立克次體病（Q病）、梅毒。
結節病是最重要的非感染性病因。大約有2/3的結節病患者肝臟受累，并有時是主要的臨床表現。很多藥物（如保泰松、夫喃妥因、奎尼丁，磺胺，別嘌呤醇，口服避孕藥、青毒素等）都可引起結節病。此外，肝肉芽腫病也可見于風濕性多肌痛，膠原性疾病；沒有淋巴瘤形態改變的霍奇金病以及其他全身性疾病的患者。
在原發性肝臟疾病患者中，發生肝臟肉芽腫病的病例相對少見，其中只有原發性膽汁性肝硬化是最重要的原因。這種病例，尤其病程早期，其門脈周圍的肉芽腫很典型，且通常合并有其他的組織學改變。此外，在各種其他肝病患者偶爾也可發現少量的肉芽腫，而且常常是因脂肪小滴所致，故稱脂肪肉芽腫。這種肉芽腫沒有臨床意義。