肝癌的發病病因

　　原發性肝癌的病因尚不完全清楚，可能是多因素協同作用的結果。根據流行病學的調查，多認為與以下易患因素有關。

　　肝癌

　　肝癌

　　（一）病毒性肝炎

　　病毒性肝炎是原發性肝癌諸多致病因素中的最主要因素，其中以慢性乙型和丙型肝炎最為常見。由于不同國家和地域病毒性肝炎的流行病學不同，故原發性肝癌患者肝炎病毒的檢出率不同。我國肝癌患者中HBV的檢出率高90%，而在歐美及日本等HCV感染的高發國家及地區，肝癌患者的HCV檢出率高。

　　HBV的致癌機制復雜，目前多認為是由于HBVDNA與宿主DNA的整合、HBV游離復制型缺陷病毒的存在以及HBV的某些基因產物使宿主基因組喪失穩定性，激活或抑制包括癌基因和抑癌基因在內的細胞生長調控基因的表達，進而促進肝細胞癌變。HCV的致癌機制不同于HBV，其可能是通過表達基因產物間接影響細胞的增殖分化而誘發肝細胞惡變。基因1型HCV感染者較其他基因型感染者更易發生肝癌：HBV/HCV重疊感染或合并HIV感染者發生肝癌的風險性明顯增加：血清肝炎病毒檢測值長期處于高水平者更易發展為肝癌。

　　（二）肝硬化

　　存在不同原因所致肝硬化是大多數肝細胞癌的共同特征，約70%的原發性肝癌發生在肝硬化的基礎上，且多數是慢性乙型和慢性丙型肝炎發展而成的結節型肝硬化。有調查表明平均每年約有3%~6%的乙型肝炎肝硬化和1%-7%的丙型肝炎肝硬化患者發展為肝癌。抗病毒治療有助于阻止慢性乙型和丙型肝炎進展為肝硬化，不過一旦形成肝硬化，即使采用規范的抗病毒治療，其仍有進展為肝癌的風險。酒精性肝硬化合并HBV、HCV感染者發生肝癌的風險性更大。

　　（三）黃曲霉毒素污染

　　肝癌

　　肝癌

　　黃曲霉毒素至少有13種亞型，其中黃曲霉毒素B1(AFB1）的毒性最強。流行病學資料表明食物中AFB1的含量與肝癌的發生率呈正相關。非洲、亞洲中部及東南部既是HBV的高流行區，又是糧油及食品受AFB1污染較重的地區，兩個危險因素在原發性肝癌的發生與發展中發揮協同作用，故上述地域的肝癌發生率較高。

　　AFB1是一種前致癌物質，其在肝臟先經微粒體中CYP450酶系代謝，然后再經谷胱甘肽轉移酶和其他Ⅱ相酶類降解而完成生物轉化過程。谷胱甘肽轉移酶Ml（GSTM1)基因在遺傳上的多態性導致不同個體對攝入AFB1生物轉化能力的差異。生活在AFB1高污染地區并存在GSTM1純合子缺失者發生肝癌的危險性增加。

　　（四）家族史及遺傳因素

　　在原發性肝癌的高發地區，家族史是原發性肝癌發生的重要危險因素，其生物學基礎尚不清楚。流行病學的調查表明某些具有誘發肝癌風險的隱性等位基因的存在可能與機體能否清除或抑制HBV感染相關；CYP450、GSTM1、NAT2 以及p53基因遺傳多態性也與肝癌的家族聚集現象有一定的關聯。此外，攜帶低活性Thl細胞因子基因和高活性Th2細胞因子基因的個體肝癌發生的風險性明顯增加。

　　（五）其他因素

　　某些化學物質和藥物如亞硝胺類、偶氮芥類、有機氯農藥、雄激素以及某些類固醇均是致肝癌危險因素。HBV或HCV感染者若長期服用避孕藥可增加肝癌發生的風險性。長期酗酒者肝癌的風險性增加，戒酒可明顯降低其風險性。鐵代謝障礙、低硒、鉬、鋅、錳以及高鎳、砷也被認為與肝癌發生相關。近來還有研究表明肝癌患者螺桿菌屬感染率高。

　　上述多種多種環境、遺傳因素共同作用誘導癌基因的激活和抑癌基因的失活，最終導致肝細胞生長失控，發生癌變。自前已發現人類肝癌組織中存在多種激活并過表達的癌基因，如c-fos、c-myc、c-erbB2、c-met等。抑癌基因通常處于隱性狀態，當發生了雜合性缺失（loss of heterozygosity,LOH），即染色體某一基因座上的等位基因之一出現缺失或突變，就可誘導細胞發生癌變。已發現人類肝癌在多個染色體區都可發生LOH，如17pl3.1（P53）、6q26-27（M6P/IGF2R）、8p21.3-22(DLC1)和13ql2-q32（Rb和BRCA2）。

　　除癌基因的活化和抑癌基因的失活外，多種生長因子，如胰島素和胰島素樣生長因子1和2（IGF.1和IGF-2）、胰島素受體底物1（IRS-1）、轉化生長因子α和β1（TGFa 和TGFβ1）介導的信號途徑以及染色體末端特異的DNA結構-端粒的進行性縮短及端粒酶的激活也被認為與肝癌的發生密切相關。[1]