腸神經細胞是干細胞自我更新和結直腸腫瘤發生所必需的

　　結直腸癌干細胞 (CSC) 有助于結直腸腫瘤的發生和轉移。結直腸癌干細胞位于專門的生態位內，具有自我更新和分化能力。然而，CSC 的生態位調控仍不清楚。

　　2022年5月11日，中國科學院生物物理所范祖森，田勇及朱平平共同通訊在Neuron在線發表題為“5-hydroxytryptamine produced by enteric serotonergic neurons initiates colorectal cancer stem cell self-renewal and tumorigenesis”的研究論文，該研究表明腸神經細胞是 CSC 自我更新和結直腸腫瘤發生所必需的。腸 5-羥色胺能神經元產生 5-羥色胺 (5-HT) 作為 CSC 自我更新的調節劑。5-HT 受體 HTR1B / 1D / 1F 在結直腸 CSC 中高度表達，并與 5-HT 結合以啟動 Wnt / β-catenin 信號傳導。

　　從機制上講，富含結直腸癌 (CRC) 的微生物群異戊酸代謝物抑制 NuRD 復合物富集到 Tph2 啟動子上以啟動 Tph2 表達，從而導致 5-HT 產生。 5-HT 信號與 CRC 嚴重程度相關。阻斷小鼠體內的 5-HT 信號不僅可以抑制結直腸 CSC 的自我更新，而且還顯示出對 CRC 腫瘤的治療效果。總之，該研究結果揭示了腸神經元和腫瘤細胞之間的串擾，作為 CSC 調節的附加層。

　　另外，2022年4月4日，中國科學院生物物理所范祖森，田勇及朱平平共同通訊在Cell Research 在線發表題為“Gut microbiota drives macrophage-dependent self-renewal of intestinal stem cells via niche enteric serotonergic neurons”的研究論文，該研究表明 ISC 受微生物群和小生境腸道 5-羥色胺能神經元的調節。總之，該研究結果說明了微生物群、腸道神經細胞、腸道免疫細胞和 ISC 之間的復雜串擾，揭示了生態位細胞和微生物群對 ISC 的新一層調控。

　　2022年3月22日，中國科學院生物物理研究所范祖森及田勇（熊振、朱曉曉、耿晶晶及徐雨薇為共同第一作者）共同通訊在Immunity 在線發表題為“Intestinal Tuft-2 cells exert antimicrobial immunity via sensing bacterial metabolite N-undecanoylglycine”的研究論文，該研究將 Sh2d6 鑒定為 CD45+ Tuft-2 細胞的特征標記。 該研究結果揭示了 Tuft-2 細胞通過 Vmn2r26 介導的細菌代謝物識別在抵抗細菌感染方面的額外功能。

　　2022年3月17日，中國科學院生物物理研究所范祖森，田勇及葉步青共同通訊（葉步青、楊柳柳、劉本宇、劉念及范東東為共同第一作者）在Cellular & Molecular Immunology（IF=12）在線發表了題為"Induction of functional neutrophils from mouse fibroblasts by thymidine through enhancing Tet3 activity"的研究論文，該研究首次報道了代謝物胸腺嘧啶小分子可以誘導成纖維細胞向中性粒細胞的命運轉化，該研究為體外獲得中性粒細胞用于感染性疾病及粒細胞減少癥等疾病的治療提供了實驗依據。

　　2021年10月14日，中國科學院生物物理研究所范祖森，田勇及Wang Yanying共同通訊在Molecular Cancer （IF=27.40）在線發表題為“Circular RNA circIPO11 drives self-renewal of liver cancer initiating cells via Hedgehog signaling”的研究論文，該研究通過 circRNA 陣列從 3 個原發性 HCC 樣本中鑒定出在人和小鼠中高度保守的 circRNA。該研究發現CircIPO11 在 HCC 腫瘤組織和肝 CSC 中高表達。CircIPO11 是肝臟 CSC 自我更新維持以啟動 HCC 發展所必需的。因此，circIPO11和Hedgehog信號通路可能為HCC患者的治療提供新的潛在靶點。

　　結直腸癌（CRC）是世界上最常見的癌癥之一，具有很高的耐藥性和轉移率。這種異質性，包括瘤內異質性和瘤間異質性，在很大程度上增加了腫瘤治療的難度。與許多其他癌癥一樣，CRC 中有許多不同的細胞類型。其中，結直腸癌干細胞（CSCs）是一小群具有自我更新和分化能力的腫瘤細胞，在腫瘤的發生、轉移、耐藥和復發等過程中起關鍵作用。

　　越來越多的研究表明，CSCs 在免疫治療后的耐藥和復發中也發揮著重要作用，包括嵌合抗原受體 T 細胞免疫治療 (CAR-T) 和免疫檢查點治療。最近，一些通用技術，包括單細胞 RNA 測序和基于 CRISPR-Cas9 的基因組編輯，使得定義 CSC 及其分子景觀變得可行。然而，CSC調控的分子機制仍不清楚，這在很大程度上限制了其臨床應用。

　　CSCs 受多種信號通路的調控，包括 Wnt/β-catenin、Notch 和 Hedgehog 信號通路。這些通路也在正常成體干細胞中被激活，并且這些通路在正常干細胞中的異常過度激活可能會誘導不受控制的細胞增殖和異常分化，從而以組織特異性方式導致腫瘤發生。因此，這些通路需要受到各種細胞內因子的精確調控，包括長鏈非編碼RNA（lncRNA）、環狀RNA（circRNA）、轉錄因子、染色質重塑因子等。之前鑒定了 lncGATA6、cis-HOX10 和 circREEP3，它們在結直腸 CSC 中高度表達并驅動腫瘤發生。最近，一些利基因子被報道為干性調節劑。然而，腸道神經細胞（腸道中最豐富的細胞之一）是否以及如何調節結直腸 CSC 的自我更新仍然難以捉摸。

文章模式圖（圖源自Neuron ）

　　腸道包含稱為腸神經系統（ENS）的內在神經系統。人類腸道神經元總數為4-6億，幾乎等于脊髓神經元的數量。 ENS 調節腸道的行為并連接到中樞神經系統 (CNS)。5-羥色胺 (5-HT)，也稱為血清素，在許多生物過程中起關鍵作用。在腸道內，5-HT 由兩種類型的細胞合成，即絨毛中的腸嗜鉻 (EC) 細胞和腸肌間叢中的腸 5-羥色胺能神經元。5-HT 通過與 5-HT 受體結合發揮其作用。迄今為止，已鑒定出至少 14 個 5-HT 受體成員。然而，5-HT 信號如何調節結直腸 CSC 生物學仍不清楚。

　　腸上皮暴露于腸腔中數量驚人且多樣性的微生物，統稱為腸道微生物群。腸道微生物群可以調節先天性和適應性免疫學參與者，包括上皮細胞、抗原呈遞細胞、先天性淋巴細胞和調節性 T 細胞。腸道微生物群也與腫瘤的發生、進展和傳播以及對癌癥治療的反應有關。在這里，該研究展示了富含 CRC 的異戊酸代謝物 (IVA) 在腸道 5-羥色胺能神經元中啟動色氨酸羥化酶 2 (TPH2) 表達和 5-HT 產生。 5-HT 通過與其受體 5-羥色胺受體 1B (HTR1B) / 1D / 1F 結合誘導 Wnt 信號激活，并驅動 CSC 自我更新和結直腸腫瘤發生。