腸道免疫系統晝夜節律關鍵基因揭露

　　自古，人們日出而作日落而息，遵循著晝夜節律，其實消化道同樣遵循著這樣的規律：在醒著的時候消化食物和吸收營養，在睡覺的時候補充衰老細胞。但是倒班工作和時差會打亂生物鐘和消化節奏。這種干擾與腸道感染、肥胖、炎癥性腸病和結腸直腸癌等風險增加有關。

　　現在，華盛頓大學醫學院的研究人員已經發現了一種有助于保持腸道時間的免疫細胞。這種細胞被稱為3型先天淋巴樣細胞(ILC3)，負責保持腸道正常、健康地運作。研究人員發現，所謂的時鐘基因在這些細胞中非常活躍，這些細胞產生的免疫分子與時鐘基因的活動密切相關。當研究人員敲除小鼠體內一個關鍵的生物鐘基因后，小鼠無法產生ILC3細胞的一個子集，并且難以控制腸道內的細菌感染。

　　這項研究結果發表在10月4日的《科學免疫學》(Science Immunology)雜志上，它有助于解釋為什么晝夜節律的紊亂與腸胃問題有關。此外，他們還指出，針對生物鐘的基因可以影響免疫細胞，并有助于抵消與腸道疾病相關的睡眠不規律的負面影響。

　　“現代生活高強度的工作、時差、慢性睡眠剝奪對晝夜節律的破壞越來越明顯，并已經對人體的健康產生有害影響，但我們仍然不知道為什么睡眠中斷導致這些問題,”資深作者Marco Colonna說，“現在我們發現，晝夜節律直接影響腸道內免疫細胞的功能，這可能有助于解釋一些健康問題，比如炎癥性腸病和代謝綜合征。”

　　ILC3細胞通過強化腸道內數以萬億計的細菌和組成腸道的細胞之間的屏障來維持腸道內的平衡。它們還能產生免疫分子，幫助腸道免疫系統避免對無害的微生物和食物顆粒做出過度反應，同時保持其對抗致病微生物的能力。

　　該研究第一作者Qianli Wang說：“如果ILC3細胞與晝夜節律相協調，它們就能預測營養何時到達腸道，而危險的細菌也可能在這個時候被誤食并進入腸道。為了實現最佳功能，腸道需要為這些日常節律做好準備，而這些細胞在這個過程中扮演著關鍵角色。”

　　通過研究每隔6小時從小鼠腸道中提取的ILC3細胞，研究人員發現，在一天的過程中，生物鐘基因的活動以一種可預測的模式變化，免疫分子的基因活動與生物鐘基因相一致。當他們讓一些小鼠按照與輪班工人相似的時間表工作時——即每兩天改變光暗周期8小時——ILC3細胞就不再正常工作了。當刺激它們對感染做出反應時，它們會產生低水平的免疫分子。此外，當通過基因改造使小鼠缺乏時鐘蛋白REV-ERB alpha時，小鼠無法培養出正常數量的ILC3細胞。

　　王說:“我認為ILC3處于晝夜節律調節之下，某些關鍵的晝夜節律基因對ILC3細胞的發育和功能至關重要。”

　　Wang和Colonna懷疑ILC3細胞的缺乏或ILC3行為的改變可能影響機體抵抗腸道感染的能力。研究人員用缺乏時鐘蛋白的小鼠和健康小鼠做對比，研究了艱難梭狀芽胞桿菌感染的影響，這種細菌會導致人類嚴重腹瀉。沒有生物鐘蛋白的小鼠無法進行有效的防御：它們的ILC3細胞產生了更多的破壞性免疫分子，而只有較少的保護性免疫分子，因此細菌在它們體內擴散得更廣。

　　“腸道的平衡被打亂了，”王說。“ILC3細胞對腸道平衡非常重要，我們可以通過靶向ILC3細胞中的時鐘基因來對抗這些干擾。”

　　研究人員正在繼續研究晝夜節律在消化道中的作用。

　　Colonna說:“在腸道健康中，晝夜節律調節的相關性可能會影響醫療和醫院實踐。我認為，在選擇營養和藥物干預的最佳時機時，我們必須開始考慮腸道細胞的晝夜節律。”

　　參考資料：

　　[1] Scientists find timekeepers of gut's immune system

　　[2] Circadian rhythm–dependent and circadian rhythm–independent impacts of the molecular clock on type 3 innate lymphoid cells