腸道微生物究竟有什么可研究的？

　　 人體的腸道內寄居著大量微生物，數量超過10萬億個，而其中99％為細菌，是人體真核細胞數目的10倍以上。這些共生的細菌可以影響人體免疫系統功能，營養的吸收過程，物質的代謝過程等，腸道微生物的組合以及菌群間的互相制約、互相依存使其形成一種生態平衡。在漫長的協同進化過程之中，腸道微生物與宿主之間形成了緊密的共生關系。

　　研究發現，腸道菌群非常活躍，并于多個器官有密切交流，對常參與胃腸道、肝臟、皮膚以及中樞神經系統等器官的活動，同時還能促使營養物質的消化與吸收，有助于神經發育和免疫力活動。腸道菌群失調可能導致糖尿病、代謝綜合征、自身免疫病等疾病。近來研究者對腸道微生物的探索逐漸深入，來看看最近這方面取得了哪些成果~

　　免疫治療前，調解腸道菌群可提高療效

　　免疫治療被認為是第三次抗腫瘤革命。近幾年來研究者發現，腸道菌群居然對腫瘤免疫治療效果有著巨大影響。2015年，兩篇《科學》雜志發表的重磅論文正式點燃了腸道菌群和免疫治療關系的研究。美國和法國的兩個團隊，用類似的方法，證明了在小鼠模型里，腸道菌群對PD-1類免疫療法是否起效起到了決定性作用。之后，有關腸道微生物對免疫治療影響的研究在持續進行。

　　近日，來自上海交通大學附屬胸科醫院的陸舜教授團隊在美國《Journal of Thoracic Oncology》雜志上在線發表了一項新的研究成果，通過分析中國NSCLC患者中腸道菌群多樣性和免疫治療療效的關系，發現具有更高水平腸道微生物多樣性的患者能獲得更好的免疫治療效果。

　　研究人員首先發現患者初始腸道菌群多樣性與納武單抗治療療效具有相關性。通過對接受納武單抗治療前患者的糞便菌群進行分析發現，對納武單抗藥物獲益的患者（Responder,R）腸道菌群的α多樣性要顯著高于未獲益人群（Non responder, NR）。以香農多樣性指數作為腸道菌群低峰度和高豐度指標發現，擁有高豐度腸道菌群患者無進展生存期（PFS）顯著長于低峰度患者。因此，腸道菌群擁有較高α多樣性的患者其PFS在接受單抗治療后能顯著延長。為了進一步研究納武單抗治療起效是否與腸道菌群組成相關，研究人員發現在屬水平上有7種腸道菌群在R和NR患者中初始豐度不同。

　　與此同時，在使用納武單抗治療的過程中，晚期 NSCLC 患者的腸道菌群并不會發生改變。最后，研究人員分析了腸道菌群組成和外周免疫信號之間的關系，發現腸道菌群的多樣性和某些系統性免疫信號之間有顯著相關性，如在高豐度分類群中GZMB+CD8+Tm、Ki67+CD8+Tm、CD8+Tcm三種T細胞水平在外周免疫系統中明顯升高。這意味著腸道菌群影響PD-1治療效果或許是通過調節記憶T細胞反應和NK細胞功能來實現的。本次研究的重要意義在于啟示我們在接受免疫治療前調節腸道菌群能夠增強免疫療法的有效性，個體化腸道菌群在輔助免疫療法治療晚期 NSCLC 患者中展現出了巨大的潛力。

　　干吃不胖，它在“燃燒”白色脂肪

　　前不久，賓夕法尼亞大學的研究人員發現，脂肪組織中存在的一種miRNA——miR-181的增多是白色脂肪增殖的關鍵，而miR-181可明顯受腸道菌群特定代謝物的抑制。

　　白色脂肪是人體內脂肪組織的一種，和褐色脂肪相對應，主要功能就是把多余的脂肪存儲在體內，大量白色脂肪的積聚就會導致肥胖。研究人員發現，在高脂飲食飼養的胖小鼠的白色脂肪組織中，miR-181明顯且特異性地增多。研究表明，敲除了肥胖小鼠的miR-181后，這些小鼠無論進食多少高脂食物，始終可以維持正常的體重。進一步研究證實，miR-181敲除的小鼠具有超高的能量代謝，而且代謝的底物不局限于糖類，還包括脂肪。而且這種能量代謝不會引發高血糖、炎癥等問題。

　　接著，研究人員發現腸道菌群的色氨酸代謝產物——吲哚-3-羧酸（I3CA）和吲哚與miR-181的含量明顯負相關。進一步的體外實驗證實，這兩種物質都可以明顯抑制miR-181的表達。體內實驗發現，對高脂飲食引發肥胖的小鼠施以吲哚后，小鼠的miR-181表達受到顯著抑制，而這些小鼠的肥胖程度較之對照組明顯下降。令人驚喜的是，研究人員在一些肥胖兒童中發現了吲哚不足，也在一些肥胖成人中發現了miR-181的過表達。這無疑是胖子的福音啊。

　　腸道微生物逆轉肥胖

　　無獨有偶，一項新的研究發現，免疫系統受損的小鼠最終都無可避免地發生了肥胖。究其原因，研究人員猜測或許與腸道菌群失調有關。這可能是免疫系統在維持腸道中各種細菌之間的平衡發揮了關鍵作用，而削弱身體的防御能力極有可能出現代謝紊亂，最終導致肥胖的發生。

　　為了驗證以上的猜想，研究者對免疫系統受損的小鼠進行了長期觀察。結果發現最終這些小鼠都無一例外地成了大胖鼠。進一步對這些小鼠的免疫系統分析發現，肥胖小鼠體內缺乏一種叫做MyD88的基因，而該基因恰好作為機體免疫反應發生的核心基因而存在。

　　研究過程中，一種名為梭菌的菌群吸引了研究人員的視線，梭狀芽胞桿菌是機體內正常存在的一種益生菌，能夠通過降低一種叫做CD36的蛋白的表達，減少對長鏈脂肪酸的吸收。而缺乏myd88基因的小鼠體內，研究人員還發現了一種異常高水平的脫硫弧菌（Desulfovibrio）。為此，他們設計以梭狀芽胞桿菌為唯一活菌的MyD88基因突變肥胖小鼠作為實驗組，以在無菌環境中生活的小鼠作為對照組進行實驗，結果發現實驗組小鼠竟然變得“苗條”，而對照組小鼠都胖如“松餅”。進一步實驗發現，脫硫弧菌的過度活躍則明顯抑制了這種效果。如此看來，梭狀芽胞桿菌不僅可以維持苗條，還可以逆轉肥胖。

　　腸道微生物影響“漸凍癥”進程

　　前不久發表在《Nature》上的一篇文章中，科學家在ALS易感小鼠中開展的一項腸道微生物及其代謝物的研究發現， 腸道微生物可影響小鼠ALS的病程。ALS易感小鼠接受某些腸道微生物或其已知分泌物后，ALS病程顯著減緩。

　　研究人員在ALS易感小鼠的疾病癥狀惡化后為這些模型注射了廣譜抗生素消除了其體內大部分的微生物，結果發現在研究小鼠不攜帶自身微生物組的條件下，這些易受ALS影響的小鼠很難存活。這初步顯示微生物組改變與ALS易感小鼠疾病進展之間有著潛在的聯系。進一步研究發現，ALS易感小鼠中有11種微生物菌株隨著疾病的進展而改變，其中部分菌株甚至在小鼠出現明顯的ALS臨床癥狀之前就發生了改變。

　　接著，研究人員將這些微生物分離并以益生菌補充劑形式分別補充給抗生素治療的ALS易感小鼠體內。發現Akkermansia muciniphila菌株顯著減緩了ALS易感小鼠的疾病進展并延長了它們的存活期。為揭示其中機制，研究者從腸道微生物分泌的數千個小分子中篩選出了煙酰胺（NAM）并對其進行研究，結果顯示經抗生素治療后，NAM在ALS易感小鼠血液和腦脊液中的含量降低，在補充Akkermansia后NAM水平升高。進一步研究分析表明，NAM改善了小鼠運動神經元的功能。

　　研究人員對ALS患者及其家庭成員的腸道微生物組和代謝物進行分析比較后，發現在ALS患者中，參與NAM合成的許多微生物基因表達被顯著抑制。與對照組相比，ALS患者體內參與NAM合成的許多中間分子的水平顯著降低。同時，患者的NAM水平降低與肌肉無力程度之間存在相關性。研究者認為，腸道微生物與大腦的相互作用可以調節小鼠的ALS病程，表明腸道微生物組成及其調控可能適用于ALS患者，但相關研究結果仍需進行科學嚴謹的臨床研究。

　　不能逆天改命，但能改變血型

　　6月份Nature Microbiology刊登的一篇文章中，來自不列顛哥倫比亞大學的研究者發現，人腸道微生物中的酶，可以將A型血轉換為O型血。

　　黏蛋白是一類主要由黏多糖組成的糖蛋白，它發揮潤滑、細胞信號通路及化學屏障的功能。人腸道壁的黏蛋白表面具有與A、B抗原相似的多糖結構，其在腸道細菌進入其他人體部位時充當保安角色。此外，一些腸道細菌還通過這些黏蛋白獲得能量，因而它們會產生切斷糖基分解糖蛋白的酶。研究者認為，或許能從腸道微生物中找到可以用于血型轉換的方法。

　　血液由血漿和血細胞組成，其中血細胞包括紅細胞、白細胞和血小板三類細胞。紅細胞的細胞膜，除具有一般細胞膜的共性外，還有ABO血型抗原。紅細胞上僅有抗原A，則該血型為A型，紅細胞上僅有抗原B，則該血型為B型，兩種抗原都沒有則為O型血。

　　研究人員從血型為AB型的志愿者糞便中分離出了大量DNA，并與大腸桿菌建立了基因文庫。接著他們篩選出了能夠表達類似A抗原底物的基因，并使其在大腸桿菌中表達。進一步，研究者分離出表達的蛋白，經過分析，他們發現了兩種來自 Flavonifractor plautii的，能夠去除A型抗原的蛋白酶。不過，只有這兩種酶配合使用，才可以達到去除A抗原的效果。本次研究表明，只需將少量這兩種酶加入A型血中，A型血就會變成O型血！

　　越來越多關于腸道微生物的研究問世，固然令人充滿希望，但愿這些研究能夠早日輔助疾病治療，幫助人類實現“長命百歲”的愿望！