在未來幾年，CMI類藥物將是推動HCM治療市場變革的關鍵驅動因素，而Mavacamten和Aficamten和這兩款重磅CMI藥物的同臺競技也將為HCM患者帶來更多的治療選擇。
今年5月30日，小分子心肌肌球蛋白抑制劑Aficamten治療癥狀性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）的療效和安全性的關鍵 3期臨床研究SEQUOIA-HCM的完整數據結果在國際頂尖醫學期刊《新英格蘭醫學》發表。數據結果顯示，Aficamten治療oHCM患者達到研究的主要終點和所有預設次要終點[1]。
Aficamten是一種小分子心肌肌球蛋白抑制劑（CMI），由總部位于美國加州的生物技術公司Cytokinetics自主研發。2020年7月，Cytokinetics授予總部位于中國上海的箕星生物制藥在大中華地區的開發和商業化Aficamten的獨家許可權益[2]。
2023年12月，箕星宣布SEQUOIA-HCM中國亞組結果顯示在療效和安全性上均與總體人群一致[3]。箕星董事會執行董事兼首席執行官牟艷萍曾表示，公司將盡快與藥品監管機構溝通Aficamten的上市申請，以盡早惠及中國oHCM患者。2022年，中國國家藥品監督管理局授予Aficamten用于治療oHCM的突破性治療藥物認定。
久旱逢甘霖：HCM市場期待變革
HCM治療市場存在巨大的未滿足需求，其實早在Aficamten之前，率先“殺入”這一藍海市場的是百時美施貴寶（BMS）。
2020年，BMS斥資131億美金收購MyoKarida 公司收獲心肌肌球蛋白抑制劑Mavacamten[4]。2022年4月，Mavacamten獲美國FDA批準用于治療癥狀性紐約心臟協會（NYHA）心功能II-III級的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）成人患者，成為全球第一個獲批治療oHCM的心肌肌球蛋白抑制劑。2023年6月，該適應癥在歐盟獲批。
據估算，全球每500人中就有1人是肥厚型心肌病患者，而當前針對HCM的藥物的療效并不盡人意，且無法阻止疾病進展[5]。顯然，對于靶向HCM生理病理發病病因的小分子心肌肌球蛋白抑制劑（Cardiac Myosin Inhibitor, CMI）類藥物，這是一個巨大的市場，增長空間不可限量。
Cytokinetics給出的Aficamten僅美國市場的銷售峰值預期超過50億美元。而Mavacamten在美國上市后市場表現不俗，增長勢頭良好，2023年全年收獲2.31億美元， BMS預估Mavacamten的銷售峰值可達40億美元[4]。
可以預見，在未來幾年，CMI類藥物將是推動HCM治療市場變革的關鍵驅動因素，而Mavacamten和Aficamten和這兩款重磅CMI藥物的同臺競技也將為HCM患者帶來更多的治療選擇。
本是同根生：Aficamten的競爭力在哪？
First in class類藥物往往可以憑借市場先發優勢獲得銷售收入上的領先，后來者則可以在FIC藥物療效和安全性“明牌”的基礎上進行優化改良，更容易實現Me better甚至是Best in class。這樣的競爭策略無論在小分子藥物的輝煌時代還是當下I-O主流戰場都不乏經典案例。
對此，箕星的掌舵人牟艷萍認為，一個創新藥的競爭力首先源于其產品優勢，這是基礎。在這點上，Aficamten的產品設計有著得天獨厚的優勢，因為它的誕生就是彌補了之前很多同類藥物的不足。
在設計Aficamten分子時，Cytokinetics的研發團隊制訂了三個目標[6]。首先，該藥物的半衰期要更短，每日一次的給藥能在2周內達到穩態的血藥濃度。其次，藥物的治療窗口寬，從而降低因增加藥物劑量而出現心肌收縮不足的發生幾率。最后，藥物相互作用小，其代謝不受服用其它藥物的過多影響[6]。
Aficamten作為新一代CMI類藥物，這三個目標都達到了。
在每日單次給藥后的藥物半衰期3.4天，兩周達到穩態，允許快速調整劑量；而且因為其半衰期短，即使LVEF降低，也可通過調整藥物劑量而快速恢復。
另外，Aficamten劑量增加僅引起左室射血分數（LVEF）微小變化，因此，對心臟收縮功能影響更小，所以增加劑量的空間比較寬松。
最后， Aficamten沒有展現出有臨床意義的細胞色素P450同工酶（CYP）抑制或誘導效應。
這些產品特點將顯著提升CMI類藥物的安全性，并極大增強其在臨床應用中的便捷性，這兩方面的改善無疑為藥物療效的可靠保障奠定了堅實基礎。
在這里有一段有趣的插曲。Aficamten的分子設計團隊對CMI藥物相當了解，因為第一代CMI藥物的誕生與Cytokinetics公司密切相關。
Cytokinetics于1998年由斯坦福大學醫學院生物化學和心血管疾病教授James Spudich和加州大學舊金山分校的細胞和分子藥物學教授Ronald Vale共同創立，旨在針對肌肉功能異常相關性疾病開發創新的小分子藥物。James Spudich是HCM分子病理研究的先行者。
2012年，Spudich教授與另外三位學者共同創立MyoKardia, 研發針對遺傳性心臟疾病的創新療法，而Cytokinetics也于同年賦予MyoKardia治療HCM的心肌肌小節蛋白抑制劑的資產專利和知識權益的授權[7]。
牟艷萍能否再創輝煌？
今年4月30日，Mavacamten(瑪伐凱泰)在國內獲批治療oHCM適應癥，成為國內第一個進入臨床應用的CMI類藥物，讓BMS在國內HCM市場成為首個“吃螃蟹的人”。
對于業界，箕星是個陌生的名字，但對其掌舵人牟艷萍這個名字一定不陌生。
6年前，在默沙東領導腫瘤事業部的牟艷萍實現了帕博利珠單抗（國內俗稱的K藥）在2019年豪取20億人民幣銷售額的輝煌業績，業內也因此誕生了一位“腫瘤女王”。
如今領軍一家Biotech公司，資源和人力方面都不及跨國大藥企的牟艷萍能否再創神奇？
她認為，在創新藥治療領域，First-in-Class帶來優勢，但一個產品能走多遠，能攀登多高，除了產品本身，更重要的比拼是臨床研究的布局，以及適應癥申請的策略。
確實， 箕星正在中國加速Aficamten的臨床研究布局，旨在與中國醫生共同探索更多的真實世界的應用和實踐。
除了已發布結果的治療oHCM的III期臨床研究SEQUOIA-HCM，箕星也已在中國啟動與美托洛爾對比一線治療oHCM的III期臨床研究（MAPLE-HCM），以及針對癥狀性非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）的III期臨床研究（ACACIA-HCM）。
牟艷萍認為，HCM治療是一片荒漠，而CMI類藥物具有徹底革新這個治療領域的潛力，但有太多工作需要做才能讓這片沙漠變為森林。
“因此，要成為這個領域的領導者，首先要具備與各方一起合作，共同引領變革的雄心，不能僅把目光局限在一個藥物賣得好壞或與競品的勝負”，她表示， “類似PD-1市場的內卷競爭是有害的，但我們必須擁抱健康的競爭，因為只有當有更多人入場，才能把領域做熱，把市場做大；而且，我們應該尊重先行者，因為他們是拓荒者，是第一個種樹的人，而所有后來者都能從他們所做的基礎建設工作中獲益”。
牟艷萍也認為，作為一家初創不久的小型生物制藥公司，在可調動的資源規模以及品牌效應上肯定不及大公司，但卻也更靈活、靈動、靈巧。她認為在創新藥臨床研究和臨床實踐愈發以患者為中心的時代，小而靈的公司相比程序繁瑣，決策緩慢的跨國大公司，反而具有優勢。
“無論是支持醫生臨床實踐，還是助推規范治療，我們可以根據市場需求做出更靈敏和迅捷的反應，這讓我們更有可能成為更優的合作伙伴”，曾經的“腫瘤女王”對于Aficamten的未來商業化前景依舊充滿期待，然而這次她選擇攀登的目標似乎更高遠。
“助力中國研究引領全球HCM的診療以及預防，我們才有機會引領治療，領跑市場”， 她沉思道，“這才是更有意義的目標！”