肥胖癥藥物對大腦的影響

　　美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的利拉魯肽（liraglutide）已顯示可通過抑制食欲來幫助肥胖患者減輕體重。但是，直到現在，人們還沒有完全了解這種藥物在大腦中的作用和方式。

　　對此，賓夕法尼亞大學醫學院的一項發表在《Science Translational Medicine》雜志上的研究表明利拉魯肽如何穿越大腦的血液屏障，進而與大腦干區域（稱為孤束核（NTS））相互作用，促進食物攝入和能量消耗的平衡。該結果有助于開發新療法以幫助治療肥胖。

　　該研究發現，利拉魯肽通過與大腦各組織細胞中稱為“胰高血糖素樣肽1受體（GLP-1R）”的靶標相互作用，以達到抑制饑餓感的目的。

（圖片來源：U penn）

　　賓夕法尼亞大學精神病學副教授Matthew R. Hayes博士說：“這一發現為將來的肥胖癥藥物治療方法打開了大門，我們對藥物的作用了解得越多，我們就越能理解其他可以與之結合使用的大腦系統，以幫助患者減輕體重。”

　　利拉魯肽于2010年首次獲得FDA批準，用于改善2型糖尿病患者的血糖水平。 2014年下半年，FDA批準了該藥治療肥胖癥，此前多項臨床試驗表明，與未服用藥物的患者相比，服用該藥物的患者平均體重減輕了8％。如今，世界上有五種經FDA批準的肥胖藥物可供使用。根據疾病控制和預防中心的數據，將近70％的美國人被視為超重或肥胖。針對美國肥胖率的上升的情況，研究人員正在努力開發更多的肥胖藥物。

　　利拉魯肽通過模擬一種稱為“GLP-1”的激素（該激素控制體內葡萄糖的含量并有助于調節攝食行為）。該藥物通過抵抗酶促降解反應并激活大腦內必需的GLP-1受體來幫助降低人的食欲，進而減輕體重。

　　Hayes實驗室專注于進一步改進這種藥物的治療效果。在這里，研究人員使用AAV技術來研究NTS在利拉魯肽的食物攝入和減輕體重方面的作用。通過這種方法，研究小組下調了成年大鼠NTS中GLP-1R的表達，并將它們與對照組進行了比較，以更好地了解受體對藥物作用的貢獻。

　　研究人員發現，降低NTS GLP-1Rs可以降低利拉魯肽的作用效果。在藥物治療過程中，利拉魯肽顯著降低正常大鼠的進食行為。相反，利拉魯肽對“敲低” GLP-1R大鼠的食物攝入的影響較不明顯。

　　研究人員還對大鼠施用了熒光標記的利拉魯肽，以鑒定該藥物在大腦中的位置，為了進一步研究該區域的細胞，研究人員使用一種稱為熒光原位雜交（FISH）的先進技術分析了NTS組織中谷氨酸脫羧酶（Gad1）mRNA的表達，證實了NTS中GABA神經元上存在GLP-1R。該研究小組還表明，選擇性阻斷這些NTS GABA神經元足以阻止利拉魯肽產生的食物攝入和體重抑制效應，這表明NTS GABA神經元在介導該藥物的抗肥胖作用中是必需的。