肺段切除術可改善小型周圍型非小細胞肺癌患者總生存率

　　作為全球癌癥相關死亡的主要原因之一，肺癌是無數個人和家庭心頭的陰影。近二十年來，肺癌的發病率逐漸上升[1]，尋找最佳的治療方案顯得意義深遠。

　　自1960年以來，手術切除便是早期肺癌治療的“金標準”[2]，但相關的臨床試驗卻和當今時代有所脫節。1995年發表的唯一的對比肺葉切除術和亞肺葉切除術的臨床試驗，把亞肺葉切除術和高死亡率、高原位復發率聯系在了一起[3]。這一觀點也使得指南推薦解剖性肺葉切除術為早期肺癌首選治療方案。

　　經歷了27年的漫長發展，早期周圍型非小細胞肺癌的手術治療指南終于有望被改寫。

　　近日，由日本川崎圣瑪麗安娜醫科大學胸外科佐治久（Hisashi Saji）教授領銜的研究團隊，在《柳葉刀》雜志發表了一項重要研究成果[4]。

　　他們采用隨機對照試驗對比了肺段切除術與肺葉切除術治療小型周圍型非小細胞肺癌的療效，發現肺段切除術的5年生存率為94.3%，顯著優于肺葉切除術的5年生存率（91.1%），且兩種術式的5年無復發生存率未見顯著差異。這意味著，接受肺段切除術的患者，5年死亡風險下降了33.7%（HR：0.663，優效性檢驗P=0.0082）。

　　該研究首次證實了肺段切除術相較肺葉切除術更能改善小型周圍型非小細胞肺癌患者的總體生存率，為早期發現的部分肺癌患者提供了損傷更小、結局更優的治療標準，在未來應用中有望為更多患者帶來生存獲益。

文章題圖

　　人的雙肺可分為五個肺葉，并可進一步細分為二十個肺段。肺葉切除術這一“金標準”在實現外科治愈肺癌可能性的同時，也顯著影響了患者的肺功能。

　　為了在實現手術切除的同時盡可能減少創傷、保留肺功能，醫生們開始探索亞肺葉切除術的最佳適應癥。而亞肺葉切除術中符合解剖學切除原則的肺段切除術相較肺葉切除術的優劣，仍有待隨機對照試驗的結果去證明。

　　在這個研究中，佐治久教授團隊想知道，對于臨床分期為IA期、直徑≤2cm、實變腫瘤比>0.5的早期周圍型非小細胞肺癌而言，肺段切除術是否非劣于甚至優于肺葉切除術。帶著這一問題，Saji教授團隊開展了多中心的數據收集與分析。

　　研究人員在日本的70家中心開展了多中心、組間隨機、開放標簽的3期隨機對照試驗，符合條件的患者根據手術機構、組織學類型、性別、年齡、薄層CT結果等特征，被按照1:1的比例隨機分入肺段切除術組和肺葉切除術組。

　　研究的主要終點定義為總生存期，次要終點包括術后6個月和12個月的呼吸功能、無復發生存期、局部復發率、不良事件、肺段切除術完成率、住院時長、胸腔引流管放置時間、手術時長、失血量，以及外科縫合釘的使用數量。

　　2009年8月10日至2014年10月21日期間共有1319位患者接受了首次登記，1106位患者最終納入分析，其中554位患者被隨機分入肺葉切除術組，552位進入肺段切除術組。

　　在中位數為7.3年的隨訪期間，肺段切除術組5年總體生存率為94.3%，而肺葉切除術組為91.1%，肺段切除術組在這一主要結局上顯著優于肺葉切除術組（風險比：0.663，優效性檢驗P=0.0082），且在預先設定的亞組分析中結論依然穩定。

　　兩組患者的5年無復發生存率未見顯著差異，肺段切除術組局部復發率為10.5%，顯著高于肺葉切除術組（5.4%，P=0.0018），但兩組患者的總體復發模式相似。

　　肺葉切除術組患者死于其他疾病如再發的肺癌、其他腫瘤、呼吸系統或腦血管疾病的比例要稍高一些。對于復發的患者而言，肺段切除術組5年隨訪時存活的患者比例（68%）要高于肺葉切除術組（49%），且接受復發后治療的比例也更高。

　　肺段切除術組術后6個月時一秒用力呼氣容積（FEV1）降低百分比的中位數為10.4%，而肺葉切除術組為13.1%。術后12個月時肺段切除術組FEV1降低百分比的中位數為8.5%，肺葉切除術組則為12.0%，兩個時期相比均存在顯著差異，但差異的程度并未達到預設的臨床顯著性閾值（10%）。

　　總的來說，此研究通過對肺段切除術和肺葉切除術治療早期周圍型非小細胞肺癌的生存、復發、呼吸功能等數據展開大樣本隨機對照分析，得出了和20多年前研究截然相反的結論。肺段切除術在特定肺癌患者群體中的優越性得到了證明，指南中治療“金標準”的改變未來也有望提上議事日程。

　　相對于肺葉切除術而言，肺段切除術切除肺組織的比例較低，清掃淋巴結等區域的范圍較小，局部復發的可能性更高。但有趣的是，此研究中肺段切除術組患者相對較高的局部復發率并未對無復發生存期產生顯著影響，且復發后肺段切除術組有著更高的治療比例。研究者們推測這可能是肺葉切除術保留了更多肺實質，為其他疾病或復發的肺癌提供了治療的儲備和潛力，進而導致了兩組間總體生存率的差異。

　　肺段切除術相較肺葉切除術治療早期肺癌的損傷控制和更優生存結局，值得相關專科的醫生和患者欣喜，但作者也為大家提了個醒：因為切緣不足等原因，肺段切除術組切緣和支氣管殘端復發的情況并不罕見，肺段切除術組同側或對側縱隔淋巴結的肺癌復發率，要顯著高于肺葉切除術組。

　　由此看來，如何根據影像學特征、病理學結果、手術特征等選擇肺段切除術的最佳適用人群；如何改進肺段切除術的流程或手術細節以降低遠期局部復發率；以及如何平衡手術的次生創傷和完整切除的天平，依然是值得廣大胸外科醫生探索的話題。

　　當然，這個研究也存在著一些不足：如對隨訪期間無法對其他原發性癌癥的治療強度進行詳細評估；非盲試驗可能存在著難以避免的偏倚；與肺葉切除術相比，肺段切除術患者生存率提高的更深層次原因仍需澄清，作者也并未進行競爭風險模型分析；非小細胞肺癌中肺腺癌也存在著許多不同的病理分級，對結果的影響也有待未來研究進一步闡明…但整體來講，瑕不掩瑜。

　　參考資料：

　　[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021；71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660

　　[2] CAHAN WG. Radical lobectomy. J Thorac Cardiovasc Surg. 1960；39:555-572.

　　[3] Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg. 1995；60(3):615-623. doi:10.1016/0003-4975(95)00537-u

　　[4] Saji H, Okada M, Tsuboi M, et al. Segmentectomy versus lobectomy in small-sized peripheral non-small-cell lung cancer (JCOG0802/WJOG4607L): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2022；399(10335):1607-1617. doi:10.1016/S0140-6736(21)02333-3

　　[5] Li S, Wu J, Wan Z, et al. The learning curve for uniportal video-assisted thoracoscopic anatomical segmentectomy. J Surg Oncol. 2021；124(3):441-452. doi:10.1002/jso.26517