以PD-(L)1為代表的免疫檢查點抑制劑和靶向療法的出現不僅變革了腫瘤臨床治療方式，顯著延長了癌癥患者生存時間，也改變了醫生評估癌癥治療效果或處理不良事件的方式，同時也使人們對癌癥有了更全面的認識。
晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的標準治療藥物也逐漸從曾經的化療藥轉變為腫瘤免疫治療。監管方的審查標準也日趨嚴格，信達PD-1信迪利單抗出海失敗的原因之一就是由于其關鍵臨床研究（Orient-11）沒有將總生存期（OS）作為主要終點，而僅將無進展生存期（PFS）作為主要終點。
而正在開展的治療晚期NSCLC臨床試驗方案的設計也在悄然發生著變化，細心的讀者或許已經發現了，近日康方生物合作伙伴Summit Therapeutic在clinicaltrials.gov網站登記了一項PD-1/VEGF雙抗Ivonescimab（依沃西單抗）聯合化療 vs. Keytruda（K藥，帕博利珠單抗）聯合化療一線治療轉移性鱗狀非小細胞肺癌的III期研究（HARMONi-3），而該試驗的主要終點已變為OS，PFS則退居為關鍵次要終點。
接下來，本文將從涉及局部晚期（III期）或轉移性（IV期）鱗狀NSCLC這一細分適應癥的臨床治療藥物變遷和臨床試驗主要終點的變化一窺日益增高的腫瘤藥開發競爭壁壘（注：由于篇幅有限本文提及的研究以及適應癥均僅包含涉及晚期鱗狀NSCLC，單獨批準非鱗狀NSCLC的適應癥不納入討論范圍）。
從化療到免疫治療，鱗狀NSCLC治療藥物迭代
在2015年3月4日Opdivo（納武利尤單抗）獲FDA批準之前，鱗狀NSCLC的標準二線治療藥物為多西他賽。基于III期CheckMate -017研究和II期CheckMate -063研究結果，Opdivo獲FDA批準上市，用于治療在鉑類化療期間或化療后進展的晚期（轉移性）鱗狀NSCLC。至此，開啟了非小細胞肺癌PD-(L)1腫瘤免疫治療時代[1]，而O-K大戰也在NSCLC領域打響。
2015年10月2日，Keytruda憑多中心、開放標簽、I期多隊列KEYNOTE-001研究獲FDA加速批準上市，用于治療含鉑化療期間或之后疾病進展，且腫瘤表達PD-L1轉移性NSCLC患者，成為了首個被批準用于鱗狀和非鱗狀轉移性NSCLC的PD-1療法[2]。2016年10月24日，基于II/III期KEYNOTE-010研究結果，FDA對Keytruda二線治療NSCLC進行標簽更新，批準其用于治療腫瘤表達PD-L1（TPS為1%或更高）且在含鉑化療期間或之后疾病進展的轉移性NSCLC患者[3]。
2015年10月9日，基于III期CheckMate -057研究結果，Opdivo擴展適用人群至非鱗狀NSCLC患者，從而實現二線治療轉移性NSCLC人群全覆蓋，并且無論PD-L1表達如何[4]。
在Opdivo和Keytruda獲批二線NSCLC適應癥一年后，羅氏Tecentriq（阿替利珠單抗）憑III期OAK研究和II期POPLAR研究結果，獲FDA批準上市，用于二線治療局部晚期或轉移性NSCLC，無論PD-L1表達如何[5]。
在中國，目前獲國家藥監局批準二線治療鱗狀NSCLC的藥物僅有Opdivo（2018/6/15）和替雷利珠單抗（2022/1/5），信達曾主動撤回了信迪利單抗二線治療鱗狀NSCLC的上市申請[6]。
在晚期NSCLC二線治療獲得成功后，PD-1開始向一線治療前移。K藥和O藥自然也是率先實現突圍。2016年10月24日，基于III期KEYNOTE-024研究結果，Keytruda獲FDA批準一線治療腫瘤PD-L1高表達（TPS≥50%），EGFR/ALK基因突變陰性NSCLC[3]，成為了首款獲批治療轉移性NSCLC一線治療的PD-1藥物；之后，Keytruda再次獲FDA批準新適應癥，聯合卡鉑和紫杉醇一線治療鱗狀NSCLC，無論PD-L1表達如何（2018/10/30），以及單藥一線治療腫瘤表達PD-L1 (TPS≥1%)、EGFR/ALK基因突變陰性、局部晚期或轉移性NSCLC（2019/4/11）。
2020年5月，Opdivo聯合Yervoy（伊匹木單抗）獲FDA批準一線治療腫瘤表達PD-L1(≥1%)，EGFR或ALK基因突變陰性、轉移性NSCLC，成為首個獲得FDA批準的雙重免疫療法。10天后，Opdivo聯合Yervoy（伊匹木單抗）和兩個周期化療獲FDA批準，一線治療EGFR或ALK基因突變陰性、轉移性或復發性NSCLC，無論PD-L1表達如何，成為了首個不考慮PD-L1表達情況，同時適用于鱗狀或非鱗狀疾病患者的一線療法。
在此之后，阿替利珠單抗、西米普利單抗、度伐利尤單抗相繼獲FDA批準用于局部晚期或轉移性NSCLC一線治療。
2019年9月30日，基于包括了中國亞組及中國擴展隊列數據的III期臨床試驗KEYNOTE-042結果。Keytruda在中國獲批，單藥用于PD-L1腫瘤比例分數（TPS）≥1%， EGFR/ALK陰性的局部晚期或轉移性NSCLC一線治療，成為了首個在中國獲批用于晚期鱗狀和非鱗狀NSCLC一線治療的PD-1抑制劑（Keytruda于2019年4月在華獲批聯合培美曲塞、順鉑一線治療EGFR和ALK陰性的轉移性非鱗狀NSCLC）。
2021年開始，國產PD-1相繼獲批局部晚期鱗狀NSCLC一線治療，截至目前，獲批局部晚期鱗狀NSCLC一線治療的國產PD-1包括替雷利珠單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、舒格利單抗、斯魯利單抗以及派安普利單抗。
總的來說，無論是晚期鱗狀NSCLC一線治療還是二線治療，均是國外PD-1打頭陣，之后國產藥物相繼獲批，在批準時間上相差了4年多。其次，當Keytruda、Opdivo等外企產品已在晚期一線治療中取得成功后，PD-1二線對病人的獲益及商業意義較小，因此，國產PD-1大多轉向一線治療，獲批產品數量也顯著增加。
另外，目前Keytruda、Opdivo已經在早期乳腺癌的輔助治療或新輔助治療中獲得FDA批準，國產PD-1尚未在這類患者中獲得批準，后續我們將持續關注。
從ORR到PFS和OS，鱗狀NSCLC治療藥物主要終點的變化
經過上文的梳理，我們已經非常清楚，目前晚期鱗狀NSCLC標準治療藥物已經從化療轉變為PD-(L)1。觀察這些藥物，不難發現，它們循證證據中臨床試驗主要終點也有非常大的差異。
CheckMate -017研究中，Opdivo在二線治療晚期（轉移性）鱗狀NSCLC時已經將OS作為主要終點。Keytruda雖然晚于Opdivo獲批，不過由于針對的是腫瘤表達PD-L1轉移性NSCLC患者人群，因此，只憑I期KEYNOTE-001研究ORR和緩解持續時間（DoR）數據便獲得了FDA加速批準。KEYNOTE-001研究是一項無縫拓展隊列臨床試驗，該項適應癥曾獲得了FDA突破性療法認定。
在此之后，無論是Keytruda的II/III期確證性研究，還是阿替利珠單抗的III期OAK研究，主要終點均為OS；值得注意的是替雷利珠單抗也是將OS作為研究的主要終點。
晚期NSCLC一線治療方面，國內外臨床試驗對于主要終點的設置則出現較大的差異。Keytruda作為首款獲批一線治療治療轉移性NSCLC的PD-1，其最開始的一項關鍵III期KEYNOTE-024研究的主要終點為PFS，OS是次要終點。在此之后，無論是擴適應癥還是修改標簽，對應研究的主要終點均包含OS。
Opdivo聯合Yervoy一線治療轉移性NSCLC的CheckMate 227研究和Opdivo聯合Yervoy以及化療的CheckMate -9LA研究也是將OS作為主要終點。后續獲FDA批準一線治療晚期NSCLC的藥物阿替利珠單抗、西米普利單抗、度伐利尤單抗/tremelimumab聯合療法均是基于III期研究OS終點獲FDA批準。
而國內獲批一線治療局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC的國產PD-1的主要終點仍為PFS，尚無藥品基于OS終點獲批。這也可以看出國內外監管審批門檻的差異。
不過，隨著同一適應癥獲批產品越來越多，無論是監管機構從患者獲益的角度考量還是藥品開發企業基于市場競爭的考慮，創新藥開發不僅要做頭對頭研究，更需要將OS作為研究的主要終點的趨勢已經愈發明顯。
從目前國內藥品針對鱗狀NSCLC開展的注冊性臨床研究來看，雖然還沒有企業像Summit Therapeutic既做頭對頭研究，并且將主要終點定為OS。不過多家國內企業已經開展了頭對頭III期研究。
康方生物啟動了依沃西單抗聯合化療 vs 替雷利珠單抗聯合化療一線治療鱗狀NSCLC的III期研究，主要終點為PFS；齊魯開展了PD-1/CTLA-4雙抗QL1706聯合化療 vs 替雷利珠單抗聯合化療一線治療PD-L1表達陰性、局部晚期或轉移性NSCLC的III期研究，并將PFS和OS作為了共同主要終點；康方生物同樣于近日啟動了AK104（卡度尼利單抗）聯合化療 vs 替雷利珠單抗聯合化療一線治療PD-L1表達陰性NSCLC的III期研究，主要終點也為PFS和OS。
給我們的啟示
通過以晚期鱗狀非小細胞肺癌相關適應癥獲批情況、試驗設計情況以及目前正在開展的多項研究分析，我們非常清晰地發現，無論是國外還是國內，創新藥開發門檻在提高。頭對頭研究已經成為一個趨勢，關鍵III研究主要終點的設置也在慢慢發生變化，PFS作為主要終點已經成為必須，未來將發展為OS為主要終點。這也進一步說明，作為創新藥開發企業，必須開發出療效更優的產品才能在急劇“內卷”的競爭環境中脫穎而出。