肺癌病因學和放化療應答研究取得新突破

13日，記者從武漢大學人民醫院獲悉，該院腫瘤中心宋啟斌、姚頤、張平鋒研究團隊在肺癌病因學和放化療應答研究上取得新突破。相關研究成果發表在最新一期《自然·化學生物學》。

這項研究成果揭示了葡萄糖代謝異常促進腫瘤細胞核苷酸合成、腫瘤生長及放化療抵抗的新機制，為解決肺癌發生發展和治療抵抗等問題，提供了新的理論基礎和進一步轉化的研究方向。

代謝重編程是包括肺癌在內的惡性腫瘤主要特征，一直以來是腫瘤研究領域的重點和熱點。代謝重編程能促進大量代謝中間產物的合成，以滿足其快速生長與增殖需求，這些中間產物包括作為生命物質基礎DNA和RNA的基本構成單位——核苷酸。核苷酸還參與細胞信號轉導等一系列重要生物學事件。

前期研究表明，大多數腫瘤細胞中的核苷酸從頭合成途徑普遍存在異常激活，并導致腫瘤的惡性轉化及治療抵抗，但其中的關鍵分子機制尚未闡明，是該領域中重要的核心科學問題。

圍繞這個問題，武漢大學人民醫院科研團隊攜手美國喬治城大學裴華東教授團隊，發現肺癌細胞葡萄糖代謝異常造成的O-GlcNAc修飾增加，在核苷酸從頭合成及肺癌發生和放化療抵抗中發揮關鍵作用。

該研究還發現，肺癌細胞葡萄糖代謝異常活躍，會造成核苷酸從頭合成途徑中的限速酶磷酸核糖焦磷酸合成酶1（PRPS1）的O-GlcNAc修飾上調及活性顯著增加。O-GlcNAc糖基轉移酶介導的PRPS1 O-GlcNAc修飾，不僅促進了PRPS1從單體到六聚體轉化，且解除了核苷酸產物對PRPS1自身的反饋抑制效應，通過不同機制增強PRPS1的催化酶活性，因而進一步導致肺癌細胞的核苷酸從頭合成異常增加、惡性增殖及放化療抵抗。