近日，一項刊登在國際雜志Nature Medicine上的研究報告中，來自德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的科學家們通過研究發現，一種頻繁突變的腫瘤抑制基因—ARID1a的功能性缺失或會誘發正常DNA修復功能的缺失，并且促進腫瘤對免疫檢查點抑制劑療法變得敏感，前期研究結果表明，ARID1a的突變或能幫助有效預測免疫療法的成功性。
圖片來源：MD Anderson Cancer Center
文章中，研究人員首次闡明了ARID1a在調節DNA錯配修復（MMR）上扮演的關鍵角色，DNA的錯配修復時細胞糾正DNA損傷的正常過程；研究者指出，利用靶向作用PD-1的免疫檢查點抑制劑療法或能成功減輕機體的腫瘤負擔，并且延長攜帶ARID1a缺失腫瘤的小鼠模型的壽命。ARID1a的突變頻發于廣泛的癌癥類型中，尤其是在某些類型的癌癥中常常突變頻率較高（15%-50%），比如卵巢癌、子宮內膜癌、胃癌和膀胱癌等，然而大部分突變都會誘發ARID1a功能的缺失，從而就使其成為了一個不太理想的治療靶點。
研究者Guang Peng教授說道，由于ARID1a是一個高度突變的癌癥基因，我們想通過研究更好地理解ARID1a的生物學功能及其潛在的治療易感性，如今我們進行了一系列分子生物學的分析，首次發現ARID1a的缺失或許與DNA的錯配修復缺失存在一定的因果關系。文章中研究人員對癌細胞進行篩選后鑒別除了能與ARID1a相互作用的特殊蛋白，同時還發現了其與MSH2之間的關聯，MSH2是一種能調節DNA錯配修復的關鍵蛋白，隨后的兩項體外實驗結果表明，ARID1a對于正常的錯配修復非常重要。
DNA錯配修復缺陷的腫瘤常常被認為會積累大量的遺傳突變，而隨著疾病進展還會產生相應的突變蛋白（新生抗原），這些新生抗原能刺激機體免疫反應，使得腫瘤對于檢查點抑制劑療法更加敏感。隨后研究人員對癌癥基因組圖譜中的多種類型癌癥的數據進行分析，證實了攜帶ARID1a突變的腫瘤的確攜帶有較高的突變負載，此外，ARID1a突變通常還在一些微衛星不穩性（MSI）的腫瘤中常見，而MSI是錯配修復異常的另一個標志物。
研究者Peng說道，如今FDA認為錯配修復的缺失能作為使用檢查點抑制劑免疫療法的標志物，因此研究人員就想知道是否ARID1a缺失的腫瘤能夠增加對檢查點抑制劑的敏感性，因為這些腫瘤中常常含有損傷的錯配修復機制以及較高的突變載量。深入分析后研究者發現，攜帶ARID1a突變的腫瘤常常會通過依據免疫標記物的基因表達水平來展現出免疫系統的激活特性，因此研究人員調查了免疫檢查點抑制劑是否能用來治療攜帶ARID1a突變的腫瘤。
利用卵巢癌和結直腸癌的小鼠模型進行研究，研究人員對比了抗PD-1療法在治療攜帶ARID1a突變腫瘤的小鼠及功能正常的ARID1a的對照小鼠中的作用效果，結果表明，檢查點抑制劑療法能夠明顯改善攜帶ARID1a突變的小鼠壽命，這也就表明免疫療法能夠用來治療攜帶ARID1a突變的腫瘤的患者。研究者說道，我們的研究發現了ARID1a突變和錯配修復缺陷的關聯，或能提供免疫檢查點抑制劑的治療靶點，我們希望本文的研究數據能夠幫助我們開展臨床試驗來檢測ARID1a是否能作為免疫檢查點抑制劑療法的一種新型生物標志物。
最后研究者表示，他們還需要進行更為深入的研究來證實是否能在臨床患者樣本中得到類似的結果，后期他們希望能夠開啟臨床研究調查多種癌癥類型中ARID1a突變的價值，以及其是否能作為靶向PD-1檢查點抑制劑療法反應的預測子。（生物谷Bioon.com）
原始出處：
Shen J, Ju Z, Zhao W, et al. ARID1A deficiency promotes mutability and potentiates therapeutic antitumor immunity unleashed by immune checkpoint blockade. Nat Med. 2018 May 7. doi: 10.1038/s41591-018-0012-z
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