背景導讀
本文是作者從事腫瘤篩查領域工作半年后，在公交車上有感而發想總結的一塊內容，有感于目前腫瘤行業的火熱場面，尤其是精準醫療在這兩年來的盛況，而腫瘤的早期篩查作為腫瘤領域的一個細分市場，對于腫瘤的防治工作尤為關鍵，因此特梳理此文以饗讀者。
腫瘤早篩的三個階段：
首先關于腫瘤的早期篩查，依據目前市場上技術及其定位，可以分為三種類型：①易感人群；②癌前疾病；③早期癌癥。主要是按照癌癥發生的時間維度來進行監控，由于時間維度的不同，因此對應的檢測技術以及臨床意義都要非常大的差異。
從臨床應用角度而言，①早期癌癥的檢出>②癌前疾病的檢出>③易感人群的檢出的臨床意義，如果能夠明確檢測出患者的癌癥早期，對于患者后續的治療和預后將有非常重要的臨床意義；另外，如果從預防角度來講，能夠特異檢出‘癌前疾病’將會有最大的預防價值，對整個社會的醫療負擔和患者的后續生存及護理都將產生非常積極的意義。
當然，三個階段都有值得思考的地方，首先，①易感基因這一塊相對而言，其意義尚不明確，有待更多的數據和臨床解讀支持；②癌前疾病，定義過于寬泛，并且每種癌癥類型的癌前疾病類型千差萬別，尚無統一的癌前疾病模式，并且對于某些癌癥的癌前病變階段并無共識；③早期癌癥，患者已經患癌，已經需要及時科學的治療策略，從預防而言，對患者有些遺憾，但是對于治療端而言卻是難得的機會。
總而言之，在明確了癌癥發生的時間維度這條主線后，我們現在就從臨床和技術這兩個角度去更進一步闡述每一種癌癥的發生發展全過程：首先從臨床角度思考，然后從技術角度思考如下，當然限于醫學發展的局限及本文作者的研究水平尚有諸多不足，本文難免會有一些科學及常識性的錯誤，歡迎大家拍磚指正。
在做進一步分析之前，我們來先了解一下什么是癌前疾病，以及常見五大癌癥對應的癌前疾病類型及模式，然后我們再來詳細談談腫瘤早期篩查的市場技術分析，這樣大家可能可以更好地理解市場上各種技術的定位背后的原理。
一、腸癌癌前疾病
在五大癌癥當中，腸癌的癌前疾病最為復雜，其中最常見的癌前疾病是腺瘤性腸息肉，腸息肉是指大腸腔內粘膜表面隆起，導至局部增生的一類病變。其中，炎性腸息肉、錯構瘤息肉、淋巴性息肉跟腸癌關系不大; 增生性腸息肉、腺瘤性腸息肉跟腸癌關系密切。尤其是腺瘤性腸息肉屬于“定時炸彈”，需要及時手術切除。有腸息肉的患者要遠離油煎、煙熏、火烤等烹飪方式和煙酒。
二、乳腺癌癌前病變 乳腺非典型增生
乳腺非典型增生可能是乳腺癌的癌前病變。單純的乳腺增生癥并不發生癌變，如果導管上皮高度增生及非典型增生則可能為癌前病變。一般將乳腺組織非典型增生、導管內乳頭狀瘤及乳腺囊性增生視為乳腺癌的癌前病變。如果女性朋友發現乳房乳腺有腫塊要及時就診，進一步檢查明確病因。
三、肝癌癌前病變 肝硬化
肝硬化可能是肝癌的癌前病變。肝癌存在典型的三步曲，即肝炎—肝硬化—肝癌。約70%的原發性肝癌是發生在肝硬化的基礎上的，而另外在我國約40%肝硬化合并肝癌。所以，肝硬化患者要及時接受規范的治療。
四、胃癌癌前病變 慢性萎縮性胃炎
慢性萎縮性胃炎可能是胃癌的癌前病變。大部分慢性胃炎患者及時接受正規的中西醫結合治療，效果是比較好的，不會致癌。但是有的胃癌與某些良性病變共存或在某些良性病變如慢性萎縮性胃炎的基礎上發生癌變，而這些胃部疾病大多已長期存在，更易使患者放松對胃癌的警惕。要確診是否有胃癌，就必須進行胃鏡檢查。
五、肺癌癌前病變 肺部結節
肺部結節大部分是良性的，只有很少一部分屬于癌前病變或者肺癌。如果發現出現了肺部結節，不要過度驚慌，也別忽視。及時進一步診斷明確性質，根據實際情況進行觀察或治療。肺部結節很多情況下僅是炎癥性病灶。這種疾病40歲以上人群多發，因此這類人群，或者有家族病史的高危人群，盡量一年做一次低劑量螺旋CT篩查早期肺癌。
腫瘤早期篩查的手段的市場技術分析
一、易感基因法
佛法上說，萬事皆有因，癌癥的發生也是如此，從本源上講，癌癥的發生是基因突變累計的結果，當突變的發生達到一定的程度之后，執行機體功能的細胞會發生紊亂，包括細胞的異常增殖和細胞凋亡的非正常響應，結果就是細胞會形成瘤體，當瘤體中基因進一步的突變以及伴隨瘤體本身的生長，會進一步發生癌癥的侵襲和轉移，因此在癌癥的監控中，擒賊先擒王，如果能夠對癌癥發生的源頭的基因進行監控無疑具有非常重要的意義，對于癌癥的預防及監控都能夠起到插桿立影的作用。
但是中國有句老話也說得好，凡事都有兩面性，有好的一面也有壞的一面，毋庸置疑，癌癥的易感基因篩查可以為部分高危人群提前預警，就如天氣預報一樣，如果預測的準確度很高，可以指導這部分人群及時做好相應的預防工作，把癌癥發生的幾率降到最低，其凸顯出來的社會意義和醫學價值是無法忽視的。但是也如同其它預測性事務一樣，在技術及臨床解讀方面不完善的時候，很多的預測性指標不能夠與實際情況完全吻合，會對很多不受檢者造成不必要的恐慌，因此易感基因用于腫瘤等疾病的篩查，前途是光明的，但是道路仍然曲折，有許多的障礙需要醫學技術的進一步更新才能解決。
二、血清蛋白標志物法
對于稍微有一點生物學常識的人們，應該都知道生命中的中心法則，基因（DNA）到RNA再到蛋白質，在這條信息流中，基因是本源，RNA是信使，是命令傳達者，而蛋白作為執行者是前頭兵，是具體事務的執行人，因此，中樞的指令是否產生行動上的表現取決于蛋白的執行能力，蛋白的水平就可以反應出執行的強度，蛋白水平越高，執行強度越大。
如果說基因是將來發生時，那么蛋白無疑是現在進行時，對于將來發生的事我們無法百分之百把握，我們只能從概率學上加以預測，而蛋白是現在進行時就意味著百分之百的在發生，因此對于蛋白水平的監控無疑是對受檢者現狀最好的觀察視角，臨床上病理診斷的免疫組化金標準也是從蛋白的表達水平出發來衡量腫瘤的惡性程度。現在我們就用于腫瘤早期篩查的腫瘤學標志物做一個梳理，為大家做一個參考。
① TM（全名：腫瘤標志物）
理論上和指南上目前對于大部分腫瘤標志物都不推薦作為腫瘤的早期篩查，只推薦作為腫瘤的輔助診斷、治療效果評估及預后復發等臨床上的應用，主要原因在于腫瘤標志物都存在靈敏度和特異性非常低等一些不足，此外，腫瘤標準物的定義是腫瘤細胞產生和分泌的代謝物，一般都是腫瘤已經發生了才會有腫瘤標志物的升高，因此在腫瘤的早期篩查意義不大，最后需要注意的是部分腫瘤標志物在正常人群中也有高表達，在部分腫瘤患者中的表達卻不一定高，因此腫瘤人群用于普通健康人群的大規模篩查會導至極高的假陽性和假陰性。
② TAP（全名：腫瘤相關蛋白）
腫瘤篩查及風險評估ZL技術---TAP檢測（二十多種糖鏈和四十多種腫瘤）
TAP采用的是異常糖鏈多級偶聯技術，在一個反應體系中可以同時檢測二十多種與腫瘤密切相關的糖鏈結構異常糖蛋白；通過對因此糖鏈蛋白的監控可以提高腫瘤檢測的靈敏度和準確性，檢出臨床四十余種腫瘤，并可以早期發現腫瘤。 因此，TAP1可以用于腫瘤輔助診斷，腫瘤治療的療效評估，腫瘤患者愈后復發轉移的動態監測，臨床病人和體檢人群的腫瘤篩查，慢性病癥和異常體征的腫瘤風險評估等；此外，除了臨床應用，其在正常人群和高危人群中的腫瘤早期應用也在不斷的開發中。
③HSP（全名：熱休克蛋白）
熱休克蛋白是內外部環境誘導產生的應激蛋白，采用酶聯免疫技術方法進行檢測，能夠對腫瘤的早期風險進行篩查，但是一般不推薦用于健康人群的腫瘤早早期篩查，目前有較多的文獻支持其可以用于臨床的輔助診斷和療效檢測實驗，根據廠家的研究結果顯示，熱休克蛋白Hsp90α的靈敏度和特異性比目前公認的肝癌標志物AFP（甲胎蛋白）明顯高處許多，在準確度方面，熱休克蛋白90α診斷早期肝癌診斷的特異性和靈敏度也可以達到90%，因此熱休克蛋白90α在腫瘤高危人群中有望實現肝癌的早發現，早治療。
④TR（全名：硫氧還蛋白還原酶）
硫氧還蛋白系統是人體內非常重要的氧化還原平衡調節系統，由硫氧還蛋白(Trx)、硫氧還蛋白還原酶(TrxR)和NADP 組成。它在機體中發揮著重要的生理功能，包括機體氧化還原調節和抗氧化防御、細胞生長、凋亡調節和器官發育調控等，而TrxR 是這一系統中重要且唯一的還原酶。研究表明，Trx 系統與腫瘤的發生、發展、轉移、浸潤具有密切的關系。一方面，Trx 系統通過氧化還原調節作用抑制腫瘤發生。另一方面，Trx 系統在腫瘤細胞的生長、進展和轉移中發揮作用。Trx 系統對于腫瘤表現出的雙面性，可能取決于腫瘤發展階段和組織特點。在腫瘤早期，Trx系統通過清除體內多余的ROS 對抗氧化損傷，抑制細胞惡性增生，降低癌變風險。在腫瘤細胞中，過表達的Trx、TrxR 促進細胞增殖，抑制細胞凋亡并且加速血管生成，導至異常增生和凋亡障礙，使細胞發生惡性轉化。TrxR 在這一過程中起到了關鍵性的作用。
許多研究表明，TrxR在許多腫瘤細胞中普遍高表達、高活性，并且大量研究表明TrxR 參與刺激腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞凋亡、促進腫瘤耐藥發生等事件，如細胞核的Trx-TrxR表達和凋亡的抑制程度有關，且酶的表達量越高，凋亡抑制越明顯。研究還表明，TrxR 在非小細胞肺癌、肝癌，乳腺癌、甲狀腺癌、結直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌等多種人原發性惡性腫瘤中高表達。因此，TrxR 成為腫瘤預防和治療新靶點，并受到越來越多的關注。
因此，在廠家的宣傳中，TR可以用于腫瘤的早期診斷、臨床治療療效評估和預后復發風險評估
三、液體活檢法
液體活檢無疑是當今最火熱的腫瘤領域檢測技術， 液體從檢測對象可以細分為循環腫瘤細胞CTC， 循環腫瘤DNA（ctDNA）和外泌體檢測exosome三種，根據檢查技術的劃分可以分為高通量測序技術NGS，數字PCR（ddPCR）和ARMS技術，其中最為引人注目的當為高通量測序技術NGS，雖然目前高通量測序在腫瘤的液體活檢中尚有一系列的技術瓶頸，但是其潛在的潛力卻是為大家所公認的。
基于液體活檢ctDNA目前開展工作的公司可以分為兩大類，一類定位于臨床的診斷和用藥指導，一種定位于腫瘤的早期篩查，這兩個不同定位的思路是基于不同腫瘤分期人群血液中循環腫瘤DNA的水平不一樣，在早期的腫瘤患者當中，由于患者體內游離的DNA水平只有萬分之一，因此對于檢出的靈敏度要求非常高，對于中晚期的腫瘤患者而言，體內的循環腫瘤DNA含量相對可以達到萬分之三及以上，因此對于檢測技術的靈敏度相對沒有那么高，雖然對于中晚期的腫瘤患者相比于腫瘤早期患者而言，其血液中ctDNA的水平要高，但是對于檢測技術的要求仍然非常高，因為NGS高通量測序本身的誤差目前就在千分之一左右，因此必須消除這種誤差對ctDNA檢測結果的影響。
根據最新文獻的報道，以廣州的某液體活檢公司為例可以發現，在腫瘤的預后隨訪中發現，對于腫瘤患者的5年生存隨訪的研中顯示，循環腫瘤ctDNA對患者是否具有5年生存率的陽性患者的預測率為41.7%，陰性預測率為80.2%，對于預后復發的預測中，以3.5個月后患者是否有復發為標準，目前ctDNA的腫瘤中晚期患者的陽性檢出率和陰性檢出率分別為88.2和97.8%。
以上是基于臨床應用端的應用案例，雖然研究的樣本有限，但是仍然可以看到，液體活檢在腫瘤的預后隨訪中的重要參考價值，相比于傳統的臨床預后方面的事后預測，液態活檢具有非常好的超前預判價值，起到科學預測和精準治療的作用。