腫瘤早篩早診下的偏倚與對策（二）

以下三類群體就可以用合理的早篩技術進行篩查 

第一種：重度煙民

美國的一項針對對53,454 名重度抽煙的居民進行了肺癌的早篩，將篩查人群隨機分成兩組，一組進行低劑量CT篩查，一組進行X胸片篩查（之前已有研究表明X胸片對于肺癌的早篩無意義，此處作為對照組），低劑量CT的篩查陽性率是24.2% ，X光片篩查的陽性率6.9% 。對篩查的陽性患者進行治療，經過六年的隨訪，兩種篩查方法的死亡率分別是247/百萬人和309/百萬人，低劑量螺旋CT篩查能降低20%的死亡率，表明低劑量螺旋CT是一個有效的肺癌早篩手段，能夠發現更多的早期肺癌患者并及時進行治療。該研究成果發表在2011年的新英格蘭雜志上（N Engl J Med. 2011 August 4; 365(5): 395–409. doi:10.1056/NEJMoa1102873.）

第二種：有吸煙史或者二手煙的無癥狀40歲以上人群

在另一項多中心的腫瘤早篩項目中，對來自日本、美國、歐洲、以色列和中國總共31,567 有吸煙史或者二手煙的無癥狀40歲以上人群進行了低劑量CT篩查，484名參與篩查的人被診斷為肺癌, 其中412 名是I期肺癌，其中411 進行了手術切除，57 名進行了放療或者化療，16 名未進行任何治療。經過跟蹤隨訪和統計計算，全部患者（不考慮分期和治療），十年生存率是80%；302 名接受手術治療的I期患者，十年生存率是92%；8

名不接受治療的I期患者全部在5年內死亡。

這項肺癌篩查的研究表明，低劑量CT進行肺癌早篩，能顯著提高患者的十年生存率，尤其是I期肺癌的患者，經過積極治療后，十年生存率提高更明顯，而不接受治療的患者，即使處于腫瘤的早期，也會在五年內迅速惡化并死亡。這項研究成果發表在2006年的新英格蘭雜志上（N Engl J Med 2006;355:1763-71.）。

第三種：食管癌高發區40歲以上農村居民

在一項國內針對食管癌高發區河南林州市40歲以上農村居民進行的上消化道早篩項目中，對65829名篩查人群進行了內鏡篩查，共檢出食管癌157例，其中食管癌病例包括黏膜內癌/黏膜下癌141例和浸潤癌16例。篩查出的癌癥患者全部進行了治療和長期隨訪，并以本篩查項目開始前當地醫院發現的散發食管癌患者為對照，研究了他們的十年生存率的情況，發現早篩項目發現的食道癌患者經過治療后十年生存率明顯高于非篩查組食管癌患者。表明內鏡篩查是一個有效的食管癌早篩手段。

總結：早篩有益的前提一定是針對合適的高危人群。

接下來，我們再看看現在市場上炒得火熱的分子診斷領域腫瘤早篩早診技術。

目前市面上有很多公司宣稱自己研發的新產品能用于腫瘤的早篩早診，那么如何甄選出真正有臨床意義的創新性早篩早診產品呢？

我們覺得可以從以下幾個方面來衡量：

1、能篩查出跟公認的腫瘤篩查方法相同的腫瘤類型，前面談到的公認的腫瘤篩查方法經過多年臨床實踐驗證，能夠發現更多的早期腫瘤，能夠降低群體中晚期腫瘤的發病數量，降低腫瘤的死亡率。如果新的篩查方法也能夠篩查出相同類型的腫瘤，提示這種篩查技術可能對于腫瘤防治是有效的。 

2、篩查出的腫瘤早期治療比晚期治療更有效。對于一些惡性度比較高的腫瘤，早期還沒擴散時通過根治手術和對應的放化療措施進行治療，長期生存率非常高，這時治療死亡率能大大降低，如果發展到晚期，腫瘤多發轉移擴散，沒有很有效的辦法治療，腫瘤死亡率很高，針對這一類腫瘤的篩查方法如果能更多地篩查出早期患者，將具有非常重要的意義。

而一些進展比較慢的腫瘤，比如甲狀腺癌，前列腺癌，早期治療并不比晚期腫瘤效果更好，還有一類進展非常快的惡性腫瘤，比如胰腺癌，早期發現和晚期發現，治療效果一樣差，根本不給我們治療機會，這兩類腫瘤都不適合進行早篩。

3、對早期腫瘤的靈敏度比目前篩查方法高就可以，不用像特異性那樣必須要求90%以上。

如果新的篩查技術也能夠篩查出同類型的早期腫瘤且靈敏性比目前法高，將具有非常重要的意義。但是如果不提高特異性而單純提高靈敏度的話，陽性結果的真實率（陽性預期值，PPV）提升的空間也十分有限。

下圖所示就是假設在高危人群中的發病率是3%、特異性是90%的前提下，隨著靈敏性的提高，PPV最多也就上升到25%，也就是說有四分之三以上的篩查陽性都是假陽性。

4、特異性>90%是門檻，再往上是越高越好。

特異性是衡量否適合腫瘤篩查的一項重要指標，特異性越高，被誤診為陽性的人數就越少。在特異性90%以下時，特異性的增加并不能明顯提升假陽性個體的排除率，在特異性大于90%時，特異性的進一步提高可大幅提高假陽性個體的排除率。

下圖所示就是假設在高危人群中的發病率是3%、靈敏度是90%的前提下，隨著特異性的提高，陽性結果的真實率（陽性預測值，PPV）隨著特異性的上升大幅提升。

5、針對發病率相對較高的病種。發病的高低直接影響了真陽性個體的數量，所以如果發病率比較低，檢測的PPV會很低。另外真實病例人數較少，其社會影響和經濟效益都比較低，都不適合大規模投入。

這也從一個側面說明了篩查必須在高危人群中進行，而不要在普通人群中進行的道理，比如下圖所示，假設某種腫瘤在普通人群中的發病率只有0.1%，如果用靈敏度是90%、特異性是99%的檢測技術進行篩查，PPV不過是8.26%，如果在高危人群中篩查，發病率提高到3%，這時再用同樣的技術進行篩查，PPV會大幅提升到73.6%。同理，對于一些罕見的腫瘤，要么找不到高危人群，要么高危人群中發病率也比較低，那就沒有篩查的必要了。

6、取樣方便，快速簡便。作為篩查手段，因為面對的群體比較大，取樣方便一方面讓篩查人群的接受度比較高，另一方面也能節省醫務人員的操作時間，篩查更多的人。

7、價格相對較低。因為篩查的群體大部分都是健康人，對于大部分來說，并沒有檢測的迫切性，所以價格會成為影響他們是否接受篩查的一個重要因素。另外，很多篩查項目是政府買單，在有限的經費內篩查更多的群體，發現更多的真實患者，具有更重要的社會意義。

對于早診產品，因為面對的是有癥狀的群體，其中真正的患者比例比較大，所以要求相對來說沒那么高。我覺得具有以下特點的早診產品可以認為是一款比較好的腫瘤早診產品：（滿足其中一條或者幾條均可，不必像早篩技術那樣全部滿足）

對于癌種來說，篩查出的腫瘤早期治療比晚期治療更有效；

對早期腫瘤的靈敏度比傳統方法高；

特異性比其它方法高；

取樣更方便，更簡便快捷；

能大幅降低成本。

最后，我們想說，腫瘤早篩早診不能籠統認為早篩查早受益。要看是否針對高危人群及發病率、具體是什么腫瘤、早篩技術和現有篩查技術比較、以及是否有良好的預后治療等等。用錯了，反而適得其反。