胚胎干細胞中ERV的一個新的調控機制

內源性逆轉錄病毒（endogenous retrovirus, ERV）屬于反轉座子的一種，其中MERVL是2細胞胚胎與胚胎干細胞中2細胞樣細胞亞群的標志性ERV。之前的發現多集中于研究H3組蛋白變體、修飾及對應的分子伴侶對ERV的表達調控，但是其他組蛋白分子伴侶是否參與調控ERV的表達仍然未知。此外，2細胞胚胎與2細胞樣細胞中存在大量與MERVL融合的轉錄本，這些MERVL融合轉錄本是如何被抑制的也尚不清楚。
       近日，來自南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室呂鑫屹課題組證實H2A/H2B組蛋白分子伴侶FACT (Facilitates Chromatin Transcription）復合體可以抑制小鼠胚胎干細胞中反轉座子MERVL和MERVL衍生的隱秘啟動子，及其驅動的MERVL融合基因的表達，以此揭示了胚胎干細胞中ERV的一個新的調控機制，并為MERVL融合轉錄本的抑制提供了解釋。

       研究者首先在小鼠胚胎干細胞中分別敲低FACT復合體兩亞基（Ssrp1與Supt16）均可上調ERV的表達，其中MERVL上調為顯著。同時，敲除Ssrp1即可完全破壞FACT功能，分析其轉錄組發現FACT復合體破壞后可在全基因組范圍內激活MERVL的轉錄，并同時激活與MERVL融合的隱秘轉錄本的表達（包括2細胞基因），以促進胚胎干細胞向2細胞樣細胞轉變。隨后研究人員通過染色質免疫共沉淀測序技術分析發現Ssrp1能夠直接結合在MERVL上發揮抑制作用。
       為了進一步探究FACT調控ERV的機制，作者通過蛋白免疫共沉淀聯合質譜分析鑒定了與Ssrp1相互作用的蛋白。結果發現，Ssrp1與H2Bub去泛素化酶Usp7具有較強的相互作用，并將其招募到Ssrp1的靶基因上發揮抑制作用。值得注意的是，抑制Usp7可得到與Ssrp1缺失相一致的表型，即均可顯著上調MERVL及其融合的2細胞隱秘轉錄本的表達。
       研究者進一步發現Usp7作為一種去泛素化酶，可通過去除H2Bub這一激活修飾，以抑制MERVL及MERVL融合基因的表達。由此得出結論，FACT復合體可招募Usp7到染色質上，并且通過Usp7的泛素化酶作用去除H2Bub這一激活性修飾，以抑制MERVL及MERVL融合轉錄本的表達。
FACT復合體通常被認為與基因表達激活相關，然而該研究發現FACT可以沉默MERVL和MERVL融合轉錄本的表達，并且闡述了FACT復合體介導的表觀遺傳沉默的調控機制。
       總之，該研究對理解胚胎干細胞中ERV的沉默機制提供了新的視角，為MERVL融合轉錄本的抑制提出了新的解釋，并且拓展了FACT復合體在哺乳動物細胞中的功能。