熱量攝入多于熱量消耗使脂肪合成增加是肥胖的物質基礎。
內因
為人體內在因素使脂肪代謝紊亂而致肥胖。
遺傳因素
流行病學調查表明：單純性肥胖者中有些有家庭發病傾向。父母雙方都肥胖，他們所生子女中患單純性肥胖者比父母雙方體重正常者所生子女高5～8倍。Vanllallie對1333名出生于1965～1970年期間的兒童進行了縱向調查也發現，父母一方有肥胖, 其所生子女隨著年齡的增長，他們的超出正常的比值（odd ratio）也隨之增加，1～2歲肥胖兒童到成人早期肥胖為1.3，3～5歲肥胖者為4.7，6～9歲肥胖者為8.8，10～14歲者22.3，15～17歲為17.5。
精神神經因素
已知人類與多種動物的下丘腦中存在著兩對與攝食行為有關的神經核。下丘腦的食欲中樞和個體的攝食行為受許多激素和細胞因子的調節。一對為腹對側核（VMH），又稱飽中樞；另一對為腹外側核（LHA），又稱饑中樞。飽中樞興奮時有飽感而拒食，破壞時則食欲大增；饑中樞興奮時食欲旺盛，破壞時則厭食拒食。二者相互調節，相互制約，在生理條件下處于動態平衡狀態，使食欲調節于正常范圍而維持正常體重。刺激下丘腦中的腹內側核可使動物拒食，而完全破壞這一神經核則引起多食。腦室內直接注射瘦素比在中樞神經系統以外的全身注射引起的反應更為強烈，提示中樞神經系統為瘦素作用的重要部位。周圍神經系統對攝食也具調節作用。人進食后的“飽感”就是通過周圍神經將感受到的信號傳送到中樞神經，因而停止繼續進食。反之，當腹外側核破壞，則腹內側核功能相對亢進而厭食，引起消瘦。另外，該區與更高級神經組織有著密切的解剖聯系，后者對攝食中樞也可進行一定程度的調控。人們在悲傷或過于興奮的情況下而減少進食，說明精神因素對攝食也有調節作用。當下丘腦發生病變時，不論屬炎癥的后遺癥（如腦膜炎、腦炎后）、創傷、腫瘤及其他病理變化時，如腹內側核破壞，則腹外側核功能相對亢進而貪食無厭，引起肥胖。在臨床上可見下丘腦發生病變所引起的肥胖或消瘦，肥胖是下丘腦綜合征的常見臨床表現之一。下丘腦處血腦屏障作用相對薄弱，這一解剖上的特點使血液中多種生物活性因子易于向該處移行，從而對攝食行為產生影響。這些因子包括：葡萄糖、游離脂肪酸、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、胰島素等。此外，精神因素常影響食欲，食餌中樞的功能受制于精神狀態，當精神過度緊張而交感神經興奮或腎上腺素能神經受刺激時（尤其是α受體占優勢），食欲受抑制；當迷走神經興奮而胰島素分泌增多時，食欲常亢進。腹內側核為交感神經中樞，腹外側核為副交感神經中樞，二者在本癥發病機理中起重要作用。
內分泌因素
許多激素如甲狀腺素、胰島素、糖皮質激素等可調節攝食，因此推想這些激素可能參與了單純性肥胖的發病機制。青春期開始，體脂約占體重的20%，男性在青春期末，體脂減少到占體重的15%；女性則增加到占體重的25%。男女性別對體脂有不同影響，提示性激素在單純性肥胖發病機制中可能起作用；在成年肥胖中以女性居多，特別是經產婦和口服避孕藥者。近年來高胰島素血癥在肥胖發病中的作用引人注目。肥胖常與高胰島素血癥并存，但一般認為系高胰島素血癥引起肥胖。高胰島素血癥性肥胖者的胰島素釋放量約為正常人的3倍。
胰島素有顯著的促進脂肪蓄積作用，有人認為，胰島素可作為總體脂量的一個指標，并在一定意義上可作為肥胖的監測因子。更有人認為，血漿胰島素濃度與總體脂量呈顯著的正相關。除前述幾種激素外還有許多其他激素和神經肽與攝食有關，但激素變化究竟是單純性肥胖的后果還是病因，目前仍不清楚。
褐色脂肪組織異常
褐色脂肪組織是近幾年來才被發現的一種脂肪組織，與主要分布于皮下及內臟周圍的白色脂肪組織相對應。褐色脂肪組織分布范圍有限，僅分布于肩胛間、頸背部、腋窩部、縱隔及腎周圍，其組織外觀呈淺褐色，細胞體積變化相對較小。
白色脂肪組織是一種貯能形式，機體將過剩的能量以中性脂肪形式貯藏于間，機體需能時，脂肪細胞內中性脂肪水解動用。白色脂肪細胞體積隨釋能和貯能變化較大。
褐色脂肪組織在功能上是一種產熱器官，即當機體攝食或受寒冷刺激時，褐色脂肪細胞內脂肪燃燒，從而決定機體的能量代謝水平。以上兩種情況分別稱之謂攝食誘導產熱和寒冷誘導產熱。
當然，此特殊蛋白質的功能又受多種因素的影響。由此可見，褐色脂肪組織這一產熱組織直接參與體內熱量的總調節，將體內多余熱量向體外散發，使機體能量代謝趨于平衡。
其他
進食過多可通過對小腸的刺激產生過多的腸抑胃肽（GIP），GIP刺激胰島β細胞釋放胰島素。在垂體功能低下，特別是生長激素減少、促性腺及促甲狀腺激素減少引起的性腺、甲狀腺功能低下可發生特殊類型的脂肪過多癥，可能與脂肪動員減少，合成相對增多有關。臨床上肥胖以女性為多，特別是經產婦或經絕期或口服女性避孕藥者易發生，提示雌激素與脂肪合成代謝有關。腎上腺皮質功能亢進時，皮質醇分泌增多，促進糖原異生，血糖增高，刺激胰島素分泌增多，于是脂肪合成增多，而皮質醇促進脂肪分解。
外因
以飲食過多而活動過少為主。
生活方式與飲食習慣
不愛活動的人消耗能量減少，易發生肥胖。運動員在停止運動后、經常攝入高熱卡飲食或食量大、吸煙者在戒煙后、睡前進食習慣、喜歡吃油膩食物、每天進餐次數少而每餐進食量大等都與單純性肥胖的發生有關，但都不是單純性肥胖的惟一病因。
總之，單純性肥胖的病因尚不明了。可能是包括遺傳和環境因素在內的多種因素相互作用的結果。但不管病因為何，單純性肥胖的發生肯定是攝入的能量大于消耗的能量。
單純性肥胖可引起許多不良的代謝紊亂和疾病。如高脂血癥、糖耐量異常、高胰島素血癥、高尿酸血癥。肥胖者中下述疾病：高血壓、冠心病、中風、動脈粥樣硬化、2型糖尿病、膽結石及慢性膽囊炎、痛風、骨關節病、子宮內膜癌、絕經后乳癌、膽囊癌、男性結腸癌、直腸癌和前列腺癌發病率均升高。呼吸系統可發生肺通氣減低綜合征、心肺功能不全綜合征（Pickwickian綜合征）和睡眠呼吸暫停綜合征。嚴重者可導致缺氧、發紺和高碳酸血癥。
中醫對脂肪過多癥的病因病機的認識
中醫對脂肪過多癥的病因病機的認識主要有以下四個方面：
痰飲 《石室秘錄》曰：“肥人多痰。”痰飲與肺脾腎三臟功能失調有關。肺主布津液，若肺失宣降，水津不能通調輸布，則停聚而成痰飲；脾主運化水液，若脾臟受病，或脾氣本虛，運化不力，亦可使水濕停聚而為痰飲；腎主蒸化水液，腎陽不足，則蒸化無力，水不得化氣，即停蓄而為痰飲。痰飲既成，痰濁阻塞，充斥肢體，因痰生病，導致氣機壅滯，脾不運化，故形體壅腫而顯似肥胖。
水濕 濕有內濕外濕之分。外濕為六淫之一。內濕多因食高粱厚味，酒酪肥甘。內外之濕都可影響體內水谷津微的輸布，形成肥胖。水、飲、痰皆為濕邪，亦有輕、中、重、質的不同。稠粘者為痰，清稀者為飲，更清者為水，三者停積，可引起水液停積而發肥胖。水潴留性肥胖病常由此形成。
瘀 瘀可由氣滯引起，也可由痰濕轉歸。此外，由于血中日旨質增加，《黃帝內經》稱之為“濁脂”，也可致瘀，瘀脂可以互相轉化。婦科肥胖人不孕癥，就是軀脂阻塞胞宮，影響受精而致不孕。《醫宗金鑒?婦科心法要訣》云：“或因體盛痰多，脂膜壅塞胞中而不孕。”
氣虛 血、津液等的生成和運行、輸布排泄等，無不通過氣的推動、溫煦及氣化功能來完成。氣的推動力減弱，血、津液運行遲緩，水液輸布運行停滯；氣的溫煦作用減弱，則血、津液的輸布運行無以溫煦，遇寒則凝；氣化作用減弱，血、津液相互轉化無力，精微不化，無力輸布，生濕成痰，痰濕交阻或過盛，從而致肥胖。