??近年來，隨著人們生活方式的改善以及人口老齡化的加劇，我國心血管疾病（CVD）患病率呈“井噴式”上升，每10秒鐘就有一人死于CVD，已是成年人 致死疾病的頭號殺手。其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CAD）是一種最常見、危害最大的CVD。根據世界衛生組織統計結果，過去十年中，CAD高居人類致 死原因首位，占死亡人口總數的12.9％，其發病率呈現逐年上升且年輕化的趨勢，醫療費用支出龐大，為冠心病的防治工作帶來嚴峻挑戰。
??CVD的危險因素可分為不可改變的因素（如年齡、性別、過早發生缺血事件家族史）和可改變的危險因素（如高血脂、高血壓、糖尿病、吸煙等）。臨床研究 發現，在校正了不可改變的危險因素后，即使控制了可控的危險因素后仍有部分患者發生CVD，因此人們在不斷探索心血管新的危險因素。脂蛋白（a） （Lp(a)）作為一種新興危險因素，受到了越來越多關注。Lp(a)是否與CVD相關，兩者相關的機制是什么，Lp(a)是否將成為CVD治療一個新靶 點已成為近年來研究的一個熱點。
1、Lp(a)的結構、功能和影響因素
??1963年，挪威生理學家Berg首先發現了Lp(a) [1]。1987年，McLean成功克隆出載脂蛋白(a)（apolipoprotein(a)，apo(a)）這一Lp(a)關鍵結構[2]。 Lp(a)包括1個富含膽固醇的低密度脂蛋白（Low density lipoprotein, LDL）核心，1分子載脂蛋白B100（apolipoprotein B100, apo B100）及1分子apo(a)，兩者由一條二硫鍵連接共同附著于LDL表面[3]。人群Lp(a)濃度個體差異極大，波動于0.1~2000mg/dL 之間，這一濃度差異>90％可由遺傳獲得解釋。編碼人apo(a)的LPA基因包涵3個閾：1個KIV、1個KV和1個蛋白閾，其中KIV發生變 異，可形成10種不同KIV（KIV 1－0）。10種KIV中，在1個等位基因上僅KIV－2就存在2~>40多拷貝形式，因此，鮮有2個等位基因具有相同KIV－2拷貝數的個體。 KIV－2拷貝變異（KIV－2 copy number variation, KIV－2 CNV）導致人群apo(a)多態性，而>95％人群的LPA基因為雜合子。這些原因解釋了Lp(a)檢測困難及個體間的濃度差異[4]。
??血清LP（a）水平主要由遺傳學決定，決定其水平變異性的基因為LPA基因。因此，人群中LP（a）水平的變異很大，高加索人的LP（a）水平為偏態 分布，男性和女性的血漿LP（a）水平相似。不同種族的LP（a）水平存在較大的差異：黑色人種最高，為39（19～69）mg/dL；西班牙人為 19（8～43）mg/dL；非西班牙裔高加索人為12（5～32）mg/dL；中國人為11（4～22）mg/dL；日本人為13（5～26）mg /dL[5]。LP（a）檢測可通過2種途徑實現：（1）檢測LP（a）內的蛋白質成分[Apo（a）、Apo B100]，推算LP（a）的含量或濃度；（2）檢測LP（a）內膽固醇成分，采用LP（a）－C表示LP（a）的水平。目前推薦第一種途徑，密度梯度超 速離心法是測定LP（a）的標準方法，而乳膠增強免疫比濁法更為先進，應用較多，可比性高[6]。
2、Lp(a)與CVD發病機制
??由于Lp(a)物種分布狹窄，基礎研究進展受到一定限制，對Lp(a)生理作用的研究尚缺乏充足證據，但研究人員推測Lp(a)可能的生理作用是修復 損傷的脈管系統和負調控血管再生。盡管如此，Lp(a)的病理作用已被廣泛認知，主要表現在致血栓形成和致動脈粥樣硬化兩方面。Lp(a)能抑制纖溶系 統，增加凝血酶活性，同時其具有的潛在抑制組織因子，可促進凝血，從而促使血栓形成。此外，Lp(a)導致動脈粥樣硬化的主要機制包括：促進黏附分子表 達，誘導人血管內皮產生單核細胞趨化因子；氧化的Lp(a)誘導巨噬細胞活躍的攝取Lp(a)，Lp(a)增加巨噬細胞白細胞介素－8(IL－8)的產 生，促進斑塊炎癥反應；可抑制活化腫瘤生長因子β (TGFβ )的產生，導致平滑肌細胞增殖和遷移，比 LDL優先攜帶具促炎癥性質的氧化磷脂機制。美國國家膽固醇教育計劃（NCEP）的成人治療小組III（ATPIII）發布的指南中，將Lp(a)歸為 “新興的”脂類危險因素[7]。
??現有的臨床證據提示Lp（a）的CVD風險機制包括：（1）參與動脈粥樣硬化的發生和發展：與內皮功能失調有關，參與泡沫細胞的形成，促進脂肪斑塊生成和平滑肌細胞增生等；（2）與血栓形成有關；（3）易引起血管痙攣，導致心肌梗死。
3、Lp(a)與低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）的關系
??Lp(a)和 LDL－C 都是動脈粥樣硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的危險因素。 但是在 LDL－C 和 Lp(a) 控制中存在一個矛盾點。預防 ASCVD 的適當 LDL－C 和 Lp(a) 水平仍然懸而未決。有人提出升高的 Lp(a) 主要在LDL－C 水平高的個體中引起CVD。Verbeek等[8]假設與高 Lp(a) 水平相關的風險在低 LDL－C 水平下會大大減弱。EPIC－Norfolk 前瞻性人群研究的 16 654 例個體和來自CCHS的 9448 例個體參加本研究。根據參試者的 Lp(a) 和 LDL－C 水平進行分類。Lp(a) 的臨界值設置在第 80 個隊列百分位數。LDL－C的臨界值設定為2.5、3.5、4.5 和 5.5 mmol/L。以LDL－C <2.5 mmol/L 和 Lp(a) <80th 隊列百分位數的類別用作參考。在EPIC－Norfolk 和 CCHS 隊列中，對于任何 LDL－Ccorr 水平≥2.5 mmol/L，Lp(a) ≥ 80th 百分位的個體與 Lp(a) <80th 百分位的個體相比，CVD 風險增加。相反，對于LDL－C <2.5 mmol / L，與Lp（a）升高相關的風險會降低。 然而，在任一隊列中，LDL－C和 Lp(a) 水平對 CVD 風險均無相互作用。該研究結果提示，Lp(a) 和 LDL－C 與 CVD 風險獨立相關。在LDL－C< 2.5 mmol/L情況下，Lp(a)升高也不會使心血管風險顯著降低。
??Li等[9]探討了Lp（a）與冠狀動脈粥樣硬化病變的相關性，并找出LDL－C和Lp（a）對照的平衡點。根據冠狀動脈造影結果將3449例患者分 為CAD組和非CAD組及高LDL－C組（LDL－C≥100 mg/dL）和低LDL－C組（LDL－C <100 mg /dL)。對不同 LDL－C 濃度的患者進行 Lp(a)、LDL－C 和 Gensini 評分的 Spearman 相關分析。研究結果顯示，除男性和糖尿病外，兩組傳統CAD危險因素匹配良好。但 CAD 組的甘油三酯、LDL－C 和 Lp(a) 較高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)和 Apo－A1 較低。在Logistic回歸分析中，糖尿病、LDL－C和Lp(a)是所有患者發生CAD的危險因素，而在高LDL－C組中，分別是年齡、LDL－C、 非－HDL－C和ApoB，低LDL－C組分別為年齡、Lp(a)和ApoB。Lp(a) 與 Gensini 相關，所有患者的系數 r = 0.41，低 LDL－C 組為 0.67，高 LDL－C 組為 0.32。Lp(a) 和 Gensini 的系數 r 降低，而 LDL－C 和 Gensini 的 r 隨 LDL－C 濃度的增加而增加。該研究結果提示，Lp(a)是LDL－C < 100 mg/dL患者發生CAHD的危險因素。Lp(a)與Gensini的相關性受LDL－C濃度的影響，當LDL－C<104 mg/dl時，相關性強于LDL－C。
??Cai等[10]進行了一項基于醫院的觀察性研究，其中包括 558 例急性心肌梗死（AMI）患者和 1 959 例對照。LDL－C 水平正常的 AMI 患者的 Lp(a) 水平顯著高于非 CAD 組。根據 Lp(a) 四分位數（Q1，<51 mg/l；Q2，51－108 mg/l；Q3，108－215 mg/l；Q4，≥215 mg/l），AMI 的發生率隨著Lp(a)四分位數的升高而增加。Logistic 回歸分析表明，在調整傳統混雜因素后，與 Q1 患者相比，Q3 和 Q4的Lp(a) 值的患者有 1.666和1.769倍數的 AMI 風險。按性別和年齡分層的亞組分析表明，這種關聯僅存在于男性和遲發亞組。此外，分析了不同臨界值（臨界值 1=170 mg/l，臨界值 2=300 mg/l）下 Lp(a) 與 AMI 風險的關聯。 根據截止值 1 和截止值 2，總共有 873 (34.68％) 和 432 (17.16％) 例參與者被測量到具有更高的 Lp(a) 水平。與低 Lp(a) 水平的患者相比，Lp(a) 水平高的參與者有 1.418（臨界值 1）和 1.521（臨界值 2）倍的AMI 風險。研究結果提示，在 LDL－C 水平正常的中國人群中，Lp(a) 水平升高與 AMI 風險增加有關。
??為了探討Lp(a)與LDL－C于首次AMI發病中的相互作用。Hu等[11]對1 522例和1 691例對照組進行回顧性分析，并所有受試者按Lp(a)或LDL－C水平分組。研究結果顯示，與對照組(LDL－C<2.6 mmol/L，且在Lp(a)的前1/5位)相比，多變量校正分析顯示，僅針對較高LDL－C的首次AMI的OR=2.66； Lp（a）的五分位數中單獨較高Lp（a）的OR=1.51，1.84，1.86和2.66；較高的LDL－C和較高的Lp（a）的OR= 3.95，3.20，5.64和7.48大于Lp（a）五分位數中兩個人的風險之和。在Lp（a）的第4和第5五分位數，由于相互作用引起的相對過量風險 分別為1.78和3.01。在首次發生AMI患者中，升高的Lp（a）與LDL－C有相加作用。該研究結果表明，在中國漢族人群中，首次發生的AMI， Lp（a）與LDL－C存在相互作用。同時暴露于升高的Lp（a）與升高的LDL－C引起的初始AMI的風險要遠大于兩者單獨暴露的總和。
??Afshar等[12]對2 606例弗雷明漢子代參與者進行了前瞻性檢查，根據Lp(a)和LDL－C水平分成Lp(a)升高組（≥100 nmol/L）及Lp(a)較低組和LDL－C<135mg/dL與≥135mg/dL組。在Cox模型中，在調整了已知的危險因素后， Lp(a)≥100nmol/L和LDL－C≥135mg/dL都是CVD的重要預測指標（LDL－C≥135mg /dL：HR=1.34；Lp(a)：HR=1.31）。在高/低Lp(a)和LDL－C≥135mg/dL或<135 mg/dL的四組人群中，15年的絕對CVD風險分別為22.6％（Lp(a)/LDL－C≥135mg/dL，n=248）、17.3％（Lp(a) /LDL－C≥135mg/dL，n=758）、12.7％（Lp(a)/LDL－C<135mg/dL，n=275）和11.5％（Lp(a) /LDL－C<135mg/dL，n=1328，參考組）。在LDL－C≥135mg/dL的患者中，Lp(a)升高的患者的風險增加43％ （HR=1.43）。LDL－C水平中等升高（135～159 mg/dL）的患者高Lp(a)產生的絕對風險與LDL－C≥160mg/dL的患者絕對風險相當（23.5％和20.7％）。由此可見， LDL－C≥135mg/dL和Lp(a)≥100nmol/L的同時升高與較高的心血管疾病絕對風險相關。
??綜上所述，Lp(a)與LDL－C一樣都是CVD的危險因素，而且兩者相互作用并有相加作用。高Lp(a)患者，即使LDL－C達標，由于Lp(a)的致動脈粥樣硬化作用仍可以導致CVD發生，這就解釋了CVD殘留風險的現象。