干燥綜合征發病機制有3種可能：
1.遺傳或先天性免疫系統異常，表現為B細胞自發活動過度，可能與TH細胞功能過強或TS細胞功能低下有關。
2.獲得性抗原（如病毒感染）改變了自身抗原，引起自身抗體產生。
3.外源性抗原與特異遺傳易感性相互作用，導致B細胞反應性過強及靶器官淋巴細胞浸潤，免疫復合物也可能參與了病變的發生。
據文獻報道，干燥綜合征合并神經系統損害，可能與血管炎有關。據認為，血管炎引起的缺血是導致神經損害的主要原因。在合并周圍神經損害的干燥綜合征中，周圍神經活檢或尸檢已證實有急性或慢性血管炎和（或）血管周圍炎，有髓纖維消失，神經外膜的小動脈有血管炎性改變，血管壁破壞、管腔明顯狹窄或閉塞。
有報告干燥綜合征合并中樞神經系統損害的患者，多合并周圍血管炎，其腦部尸檢也證實有廣泛性血管炎。另外，一些學者認為，干燥綜合征合并神經系統損害可能與炎性細胞浸潤有關，腦實質或周圍神經鞘膜中的慢性炎性細胞浸潤，可能是造成神經損害的病因。還有人認為，可能存在抗神經自身抗體，與干燥綜合征的中樞神經系統損害有關，并認為由免疫異常所激發的腦血管痙攣，也可能是造成中樞神經系統損害的一過性單一或多灶性癥狀的原因。
主要病理改變：周圍神經的損害以不同程度的髓鞘脫失為主，可合并輕度的軸突變性，神經外膜的小血管有炎性改變，血管壁破壞、管腔明顯狹窄或閉塞。電鏡觀察施萬細胞內含有髓鞘的分解代謝產物，軸突消失。肌肉的損害可見肌肉組織呈炎性改變，肌肉有不同程度的萎縮、壞死及血管周圍炎性細胞浸潤，可伴有明顯的微血管炎，肌內血管內皮細胞腫脹變性、基底膜增厚、內皮細胞可突入管腔，造成管腔狹窄或閉塞。腦部損害可見有彌漫性壞死性血管炎及腦膜腦炎的改變。