4. 無需重復檢測。（強推薦，中等質量證據）
5. 無需治療性檢查。（強推薦，中等質量證據）
若干研究表明，檢測陰性后重復試驗的陽性率小于樣本的 5%，另外，重復試驗會增加假陽性率的可能。當要求重復實驗時，臨床醫生應該與實驗人員交換意見，解釋臨床基本原理。沒有跡象表明，重復試驗能提高敏感性，或是提高陰性預測值。
在初期，高度懷疑為 CDI 的患者，CDI 的經驗性治療不應該中斷或保留。研究表明，在有癥狀的患者中，EIA毒素 A、B 和 TC 在 30 天里均表現為陽性，假陽性的病例將增加臨床治療的復雜性，導致需要附加一些不適宜的抗難辨梭菌治療方案。
輕中重度 CDI 的處理
我們建議按疾病嚴重程度來分級：輕度為 CDI 伴腹瀉。中度為有 CDI 伴腹瀉，但未出現嚴重癥狀和體征，也沒有 CDI 的并發癥。重度為在疾病發展過程中，有低蛋白血癥和下面兩種表現之一：1,WBC＞15,000 cells/mm3, 2, 腹痛，但不伴有其他復雜疾病。
復雜型的 CDI 為至少發展成下面一種癥狀：進入重癥監護病房；低血壓，有或沒有使用血管升壓藥；體溫＞38.5°C；腸梗阻；明顯的腹脹；精神狀態改變；WBC＞35，000 cells/mm3 或小于 2,000 cells/mm3；乳酸＞2.2mmol/L；任何存在器官衰竭的跡象。
腸梗阻的癥狀包括急性惡心嘔吐、腹瀉突然消失、腹部膨隆及影像學表現符合腸管紊亂的征象。這些標準仍未經證實，但它們是根據 CDI 嚴重程度評分的臨床對照為基準的，同時，在預測死亡可能性和是否有必要行結腸切除術時，這些標準提供了較好的陰性預測值，但陽性預測值相關較差。
最近出現了一個對幾個臨床評分系統的分析，分析評估了嚴重 CDI 的危險因素，而通常認為嚴重 CDI 患者是需要重癥監護護理或者需要結腸切除術治療的患者，或者是已經死亡并且他們的死亡是在診斷為 CDI 后 30 天內由 CDI 引起的。大量數據分析得出了嚴重 CDI 的三個獨立危險因素為：腹脹、白細胞升高、低白蛋白血癥，這些通常用來預測疾病的嚴重程度。
我們建議用這三個標準來重新定義病情的嚴重性并指導治療，同時推薦僅使用白細胞和白蛋白檢測（而不是血肌酐），因為這兩個指標在臨床上普遍使用。而且白細胞和白蛋白與 CDI 的發病直接相關；TcdA 是一種強效的中性粒細胞趨化因子，會增加血清白細胞計數。
低白蛋白血癥與腹瀉的嚴重程度相關，這是由于腹瀉會導致蛋白丟失。我們定義復雜 CDI 是基于對多變量分析、多案例研究、IDSA/SHEA 指南和 ESCMID 指南進行的整合。根據嚴重程度對病人進行準確的分級可及時有效處理病情，避免大多數病人的過度治療。
6. 高度懷疑為 CDI 的患者，可經驗治療，無需實驗室檢查結果。當 CDI 檢查陰性時，不應該排除 CDI。（強推薦，中等質量證據）
7. 盡可能停用不必要的抗菌藥物。（強推薦，高質量證據）
12 個觀察性研究及隨機對照試驗的 meta 分析表明，對抗一般感染而不是 CDI 時，持續使用抗生素明顯增加CDI 復發的風險。2004-2006 年，一項針對 246 名患者的回顧性分析也證實了非作用于 CDI 的抗生素與疾病復發的關聯，只有在 CDI 治療結束后才考慮使用此種抗生素。鑒于觀察證據的一致性，除非有絕對指征，CDI患者應該避免使用非作用于 CDI 的抗生素。
8. 輕、中度 CDI 患者，使用甲硝唑，500mg 口服、每天 3 日、連續 10 天。（強推薦，高質量證據）
9. 重度 CDI 患者，使用萬古霉素，125mg 口服、每天 4 次、連續 10 天。（強推薦，中等質量證據）
在北美，CDI 治療最常見的一線用藥是甲硝唑和萬古霉素，并聯合使用。2011 年非達霉素成為治療 CDI 的第三個藥物。高度懷疑 CDI 的病人，在化驗結果出來前可以預先使用藥物。
但是，在以前的兩項 RCT 研究中，未發現甲硝唑在 CDI 治療上優于萬古霉素。而最近的兩項 RCT 認為，治療嚴重 CDI 上，萬古霉素優于甲硝唑。在一項研究中，根據 ad-hoc 定義 CDI 的嚴重程度，將 150 名患者進行分類，隨機口服甲硝唑或萬古霉素。
治療 6 天，無毒素殘留且無腹瀉則為臨床治愈。根據該標準，輕度 CDI 的病人，甲硝唑治療后治愈率為90%，萬古霉素為 98%，但是在嚴重組中甲硝唑的治愈率低下，只有 76%，而萬古霉素達 97%。萬古霉素治療嚴重 CDI 優于甲硝唑，雖然這已廣泛作為證據，但仍有潛在的局限性。
一是甲硝唑并非標準劑量，二是在 CDI 治療期間，當已知甲硝唑在微生物滴定終點的效果要弱于萬古霉素，無毒素殘留這條治愈標準的定義則無法體現有效性。更為重要的是，試驗中定義為輕度 CDI 的患者，根據治療指南中的隊列研究，考慮他們應為嚴重 CDI 患者。
對于輕中度 CDI 患者，醫師們往往偏向于使用甲硝唑是由于可以達到同等療效，另一個重要原因是廉價。口服萬古霉素每天花費 71-143 美元，而甲硝唑只需要 2 美元。萬古霉素的靜脈制劑在住院病人和門診病人中花費大約一半，但是差距依然很大。
另一個原因是，在住院病人中，使用萬古霉素理論上可能導致對腸球菌耐藥。然而，在治療 CDI 中，對腸球菌耐藥不能成為是避免使用萬古霉素的理由。在前瞻性觀察研究發現，萬古霉素和甲硝唑聯合使用可改善萬古霉素對腸球菌的耐藥。
CDI 治療一般為 10-14 天，所有之前甲硝唑和萬古霉素 RCT 的治療時間都是 10 天，沒有證據支持更長的治療時間會更有效，在輕中度 CDI 初始治療中，不推薦 14 天的治療。如果病人同時有使用非作用于 CDI 的抗生素，也沒有證據支持延長抗 CDI 治療時間將更有效。
另一種抗生素非達霉素（200mg 口服 BID 10 天）適用于治療輕中度 CDI。基于兩項口服萬古霉素的RCT，2011 年 5 月，FDA 贊成非達霉素的使用。所有出版的 3 期臨床試驗中，治療末期和治療后 25 天，非達霉素針對的干預及治療要優于萬古霉素。然而，這種優勢僅僅是處于早期感染中。
這些研究發現存在一些重要的局限性。首先，實驗均沒有到達 90 天，完整的實驗范圍需要證明因相同菌株引起的疾病復發。其次，沒有生物學可信度來解釋非達霉素對特殊菌株的優越性。再次，對于病人使用非達霉素研究的監督測試已經揭示了難辨梭菌的演變，由于核糖核酸聚合酶 B 的突變，提高非達霉素的最小抑制濃度。最后，非達霉素的費用明顯高于萬古霉素。
10. 甲硝唑治療 5-7d 無反應，應立即考慮使用標準劑量萬古霉素。（強推薦，中等質量證據）
以往的指南沒有提到，當使用甲硝唑無效后，CDI 患者應當進行評估，并將甲硝唑替換成萬古霉素或其他藥物。使用了甲硝唑的 CDI 患者，進行最大規模的前瞻調查性研究中發現， 207 人中的 103 人在 9 天治療期間完全有效。
剩余的患者中，58 人初期有效，但 90 天內復發。使用甲硝唑治療 9 天后，46 名患者無效，最后醫生改用為萬古霉素或延長甲硝唑的治療時間。其中，16 個病人中，5 人改用萬古霉素有效，30 人中，15 人繼續使用甲硝唑治療也有效果。另外，最終使用甲硝唑有效的患者中，幾乎有一半的人是使用的 7 日療法。另外，我們沒有記錄患者出現癥狀緩解的準確時間。
該研究中，考慮到甲硝唑的初期有效率，針對輕中度的 CDI 患者，連續 7 日使用甲硝唑是合理的。但是，這不適用于下面幾種情況：有重度 CDI 臨床表現、在治療中過程中甲硝唑不耐受、因短期療程無效或出現重度 CDI跡象，則需使用萬古霉素。
當 CDI 加重時，可出現腸梗阻表現，病人誤認為是甲硝唑的副作用，這是我們建議停用甲硝唑。對于輕中度的CDI，當沒有足夠的證據支持且開始決定使用萬古霉素時，我們也建議停用甲硝唑。
治療嚴重并發癥的 CDI 中，臨床醫生根據 IDSA/SHEA 指南使用大劑量萬古霉素，500mg 口服，每天給藥四次。這樣一來，當患者在使用標準推薦劑量而無效時，使用更大劑量的萬古霉素是臨床醫生的慣用手段。
在一項實驗中，46 名 CDI 患者，隨機使用 500mg 口服或 125mg 口服萬古霉素，每天給藥四次，比較發現，腹瀉的持續時間、復發率、微生物治療方面沒有明顯不同。另外，此種劑量的 CDI 患者中，萬古霉素經體內代謝后經糞便排泄，糞便中的濃度達到藥物（有效）抑菌濃度的 10 倍。
考慮到萬古霉素在治療成本上昂貴，對于輕中度的 CDI 患者，特別是門診病人，不建議每日使用 125mg，每次4 次的劑量。
11. 輕、中度 CDI 孕婦或哺乳期婦女，對甲硝唑不耐受或敏感時，應使用標準劑量萬古霉素。（強推薦，高質量證據）
在懷孕和哺乳期間，應當避免使用甲硝唑。FDA 不建議早期妊娠時使用甲硝唑，因為藥物將迅速通過胎盤傳播，另外，也有病例報告指出，使用甲硝唑后出現臉部異常表現。甲硝唑及其代謝物可在乳汁和嬰兒血液中檢測到。
12. 口服抗生素不能達到結腸的患者，例如 Hartman’s 袋、回腸造口術、結腸改道等情況，應聯合萬古霉素灌腸，直到病情改善。（一定條件下推薦，低質量證據）
面對不完整的結腸，例如行逆行回腸造口術、Hartman’s 手術及結腸造口術的病人，口服萬古霉素無法達到結腸。甲硝唑也同樣未能作用至結腸逆行的彎區，因為小腸會迅速吸收該藥物，僅有 6-15% 的藥物隨糞便排出。有數據表明，靜脈使用甲硝唑可使藥物到達結腸，作用于炎癥部位。
另外，治療有效的 CDI 患者，排泄物中抗生素的濃度將迅速下降。當 CDI 患者的病變部位不在結腸彎曲時，建議通過灌腸使用萬古霉素，以確保藥物能達到感染灶。使用 100-500mg 的生理鹽水，加入 500mg 萬古霉素灌腸，生理鹽水的量取決于病灶的長度。應當持續進行灌腸治療，直到患者病情出現顯著改變。
13. 確診或懷疑為 CDI 時，應限制或避免使用抗腸蠕動藥物。因為這樣可能會掩蓋癥狀，并增加并發癥風險。使用抗腸蠕動藥物聯合其他治療方案（強推薦，低質量證據）
在 IDSA/SHEA 指南中，C-III 推薦提到避免使用抗腸蠕動藥，因為它們可能掩蓋癥狀，導致中毒性局結腸的發生。一篇文獻報道稱，55 名 CDI 患者使用止瀉藥，17 人出現結腸擴張，5 人死亡。然而，所有這些不利的結果發生在一開始就單獨使用止瀉藥的 CDI 患者中。
報道中有 23 人存活，他們是使用止瀉藥的同時聯合使用了抗生素。對于輕中度的 CDI 患者而言，在使用抗生素治療效果良好的情況下，通過使用止瀉藥來控制虛弱癥狀，應當在以后更廣泛的實驗中做進一步的研究。