1897年，維克多艾森曼格報道了第1例后來被命名為“艾森曼格綜合征”的病例：該患者為男性，32歲，紫紺貌，活動耐量下降，且并發生充血性心力衰竭，最后死于咯血。尸檢時發現室間隔膜部存在一較大缺損，同時合并主動脈彎曲折疊。
1947年Bing等人觀察研究了5例此類患者的資料后，在其解剖學定義中又補充了肺動脈壓達到體循環壓力的概念，此后艾森曼格綜合征的定義為：肺動脈壓力超過體循環壓力水平，導致血液通過較大室間隔缺損產生右向左的反向分流。
1958年Paul Wood描述了包括動脈導管未閉在內的幾種因肺血管阻力增加而導致肺動脈高壓的心臟和大血管疾病后，重新總結艾森曼格綜合征的定義為：由于肺血管阻力增加(>10 wood unit)導致肺動脈壓超過體循環壓力，血液通過較大缺損產生雙向或反向分流。這一定義提示部分先天性心臟病病情已不可逆轉，且失去了畸形矯治的機會。